Factor de cable
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Factor de cable
Trehalosa dimycolate.svg
Identificadores
  • 61512-20-7 ☒norte
Modelo 3D ( JSmol )
  • Literalmente O) O) O) O) O
Propiedades
C 130 H 250 O 15
Masa molar2 053 0,415  g · mol -1
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒norte verificar  ( ¿qué es   ?)chequeY☒norte
Referencias de Infobox
Molécula de factor del cordón o dimicolato de trehalosa.
Cordón Mycobacterium tuberculosis (cepa H37Rv) visto con microscopía de fluorescencia

El factor del cordón , o dimicolato de trehalosa , es una molécula de glicolípido que se encuentra en la pared celular de Mycobacterium tuberculosis y especies similares. Es el lípido principal que se encuentra en el exterior de las células de M. tuberculosis . [1] El factor cordón influye en la disposición de las células de M. tuberculosis en formaciones largas y delgadas, lo que le da su nombre. [2] El factor del cordón es virulento hacia las células de los mamíferos y es fundamental para la supervivencia de M. tuberculosis en los hospedadores, pero no fuera de los hospedadores. [3] [4] Se ha observado que el factor del cordón influye en las respuestas inmunitarias , induce la formación degranulomas e inhiben el crecimiento tumoral . [5] Se cree que el fármaco antimicobacteriano SQ109 inhibe los niveles de producción de TDM y de esta manera interrumpe el ensamblaje de la pared celular. [6]

Estructura

Una molécula de factor del cordón está compuesta por una molécula de azúcar , trehalosa (un disacárido ), compuesta por dos moléculas de glucosa unidas entre sí. La trehalosa se esterifica a dos residuos de ácido micólico. [7] [8] Uno de los dos residuos de ácido micólico está unido al sexto carbono de una glucosa, mientras que el otro residuo de ácido micólico está unido al sexto carbono de la otra glucosa. [7] Por lo tanto, el factor del cordón también se denomina trehalosa-6,6'-dimicolato. [7] La cadena de carbono de los residuos de ácido micólico varía en longitud dependiendo de la especie de bacteria en la que se encuentra, pero el rango general es de 20 a 80 átomos de carbono. [3]La naturaleza anfifílica del factor del cordón conduce a estructuras variables cuando muchas moléculas del factor del cordón están muy próximas. [3] Sobre una superficie hidrófoba, forman espontáneamente una monocapa cristalina. [9] Esta monocapa cristalina es extremadamente duradera y firme; es más fuerte que cualquier otro anfífilo encontrado en biología. [10] Esta monocapa también se forma en superficies de aceite-agua, plástico-agua y aire-agua. [1] En un ambiente acuoso libre de superficies hidrofóbicas, el factor de cordón forma una micela. [11] Además, el factor del cordón se entrelaza con el lipoarabinomanano (LAM), que también se encuentra en la superficie de las células de M. tuberculosis , para formar una bicapa asimétrica.[1] [12] Estas propiedades hacen que las bacterias que producen el factor cordón se conviertan en filamentos largos y entrelazados, dándoles una apariencia de cuerda o cordón cuando se tiñen y se ven a través de un microscopio (de ahí el nombre). [13]

Evidencia de virulencia

Micrografía electrónica de barrido de Mycobacterium tuberculosis

Se encuentra una gran cantidad de factor del cordón en M. tuberculosis virulento , pero no en M. tuberculosis avirulento . [1] Además, M. tuberculosis pierde su virulencia si su capacidad para producir moléculas de factor del cordón se ve comprometida. [1] En consecuencia, cuando se eliminan todos los lípidos del exterior de las células de M. tuberculosis , la supervivencia de la bacteria se reduce dentro de un huésped. [14] Cuando el factor del cordón se agrega nuevamente a esas células, M. tuberculosis sobrevive a una tasa similar a la de su estado original. [14] El factor del cordón aumenta la virulencia de la tuberculosis en ratones, pero tiene un efecto mínimo sobre otras infecciones.[1]

Función biológica

La función del factor del cordón depende en gran medida del entorno en el que se encuentre y, por lo tanto, de su conformación. [15] Esto es evidente, ya que el factor cordón es dañino cuando se inyecta con una solución de aceite, pero no cuando lo es con una solución salina, incluso en cantidades muy grandes. [15] El factor de cordón protege a M. tuberculosis de las defensas del huésped. [1] Específicamente, el factor del cordón en la superficie de las células de M. tuberculosis previene la fusión entre las vesículas fagosómicas que contienen las células de M. tuberculosis y los lisosomas que las destruirían. [5] [16]Los componentes individuales del factor del cordón, los azúcares de trehalosa y los residuos de ácido micólico, no pueden demostrar esta actividad; las moléculas del factor del cordón deben estar completamente intactas. [5] La actividad de la esterasa que se dirige al factor del cordón produce la lisis de las células de M. tuberculosis . [17] Sin embargo, las células de M. tuberculosis aún deben estar vivas para evitar esta fusión; las células muertas por calor con factor de cordón no pueden evitar ser digeridas. [16] Esto sugiere que se requiere una molécula adicional de M. tuberculosis . [16] Independientemente, la capacidad del factor del cordón para prevenir la fusión está relacionada con una mayor fuerza de hidratación o mediante un impedimento estérico. [5]El factor del cordón permanece en la superficie de las células de M. tuberculosis hasta que se asocia con una gota de lípido, donde forma una monocapa. [15] Entonces, como el factor de cable está en una configuración monocapa, tiene una función diferente; se vuelve fatal o dañino para el organismo huésped. [18] Los macrófagos pueden morir cuando entran en contacto con monocapas de factor de cordón, pero no cuando el factor de cordón se encuentra en otras configuraciones. [1] A medida que aumenta el área de superficie de la monocapa del factor del cordón, también lo hace su toxicidad. [19] También se ha demostrado que la longitud de la cadena de carbono en el factor cordón afecta la toxicidad; una cadena más larga muestra una mayor toxicidad. [20] Además, el fibrinógenoha demostrado que se adsorbe en monocapas de factor de cordón y actúa como cofactor de sus efectos biológicos. [21]

Respuestas del huésped y citocinas

Numerosas respuestas que varían en efecto son el resultado de la presencia del factor del cordón en las células huésped. Después de la exposición al factor del cordón durante 2 horas, se regulan al alza 125 genes en el genoma del ratón. [22] Después de 24 horas, 503 genes se regulan positivamente y 162 genes se regulan negativamente. [22] No se conocen completamente los mecanismos químicos exactos por los cuales actúa el factor del cordón. Sin embargo, es probable que los ácidos micólicos del factor del cordón deban sufrir una modificación con ciclopropilo para dar lugar a una respuesta del sistema inmunológico del huésped a la infección inicial. [23] Además, los enlaces éster en el factor cordón son importantes por sus efectos tóxicos. [24] Existe evidencia de que el factor del cordón es reconocido por el receptor de Mincle , que se encuentra en los macrófagos.[25] [26] Un receptor de Mincle activado conduce a una vía que finalmente da como resultado la producción de varias citocinas . [27] [28] Estas citocinas pueden conducir a una mayor producción de citocinas que promueven respuestas inflamatorias. [29] El factor del cordón, a través del receptor de Mincle, también provoca el reclutamiento de neutrófilos, que también conducen a citocinas proinflamatorias. [30] Sin embargo, también hay evidencia de que el receptor tipo toll 2 (TLR2) junto con la proteína MyD-88 es responsable de la producción de citocinas en lugar del receptor Mincle. [22]

La presencia del factor del cordón aumenta la producción de las citocinas interleucina-12 (IL-12), interleucina-1 beta (IL-1β), interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral (TNFα) y proteína inflamatoria de macrófagos-2 (MIP-2), que son todas citocinas proinflamatorias importantes para la formación de granulomas. [16] [27] [31] IL-12 es particularmente importante en la defensa contra M. tuberculosis ; sin él, M. tuberculosis se propaga sin obstáculos. [32] [33]La IL-12 desencadena la producción de más citocinas a través de las células T y las células asesinas naturales (NK), mientras que también conduce a células Th1 maduras y, por lo tanto, conduce a la inmunidad. [34] Luego, con IL-12 disponible, las células Th1 y las células NK producen moléculas de interferón gamma (IFN-γ) y posteriormente las liberan. [35] Las moléculas de IFN-γ, a su vez, activan los macrófagos. [36]

Cuando los macrófagos son activados por el factor del cordón, pueden organizarse en granulomas alrededor de las células de M. tuberculosis . [15] [37] Los macrófagos y neutrófilos activados también causan un aumento en el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que es importante para la angiogénesis, un paso en la formación de granulomas. [38] Los granulomas pueden formarse con o sin células T, lo que indica que pueden ser del tipo de cuerpo extraño o del tipo de hipersensibilidad. [36] Esto significa que el factor del cordón puede estimular una respuesta actuando como una molécula extraña o provocando reacciones dañinas del sistema inmunológico si el huésped ya está inmunizado. [36]Por tanto, el factor del cordón puede actuar como un irritante inespecífico o un antígeno dependiente de células T. [36] Los granulomas encierran las células de M. tuberculosis para detener la propagación de las bacterias, pero también permiten que las bacterias permanezcan en el huésped. [16] A partir de ahí, el tejido puede dañarse y la enfermedad puede transmitirse más con el factor del cordón. [39] Alternativamente, los macrófagos activados pueden matar las células de M. tuberculosis a través de intermediarios de nitrógeno reactivo para eliminar la infección. [40]

Además de inducir la formación de granulomas, los macrófagos activados que resultan de IL-12 e IFN-γ pueden limitar el crecimiento tumoral. [41] Además, la producción de factor de cordón de TNF-α, también conocida como caquectina, también puede inducir caquexia, o pérdida de peso, dentro de los huéspedes. [42] [43] El factor del cordón también aumenta la actividad NADasa en el huésped y, por lo tanto, reduce la NAD; En consecuencia, las enzimas que requieren NAD disminuyen su actividad. [3] El factor del cordón es capaz de obstruir la fosforilación oxidativa y la cadena de transporte de electrones en las membranas mitocondriales. [3] En ratones, se ha demostrado que el factor del cordón causa atrofia en el timo a través de la apoptosis; de manera similar, en conejos se produjo atrofia del timo y el bazo. [44] [45] Esta atrofia ocurre junto con la formación de granulomas, y si se altera la formación de granulomas, también lo hace la progresión de la atrofia. [45]

Aplicaciones y usos científicos

La infección por M. tuberculosis sigue siendo un problema grave en el mundo y el conocimiento del factor del cordón puede ser útil para controlar esta enfermedad. [23] Por ejemplo, la glicoproteína conocida como lactoferrina es capaz de mitigar la producción de citocinas y la formación de granulomas provocada por el factor del cordón. [46] Sin embargo, el factor del cordón puede servir como un modelo útil para todos los glicolípidos patógenos y, por lo tanto, puede proporcionar información sobre algo más que él mismo como factor de virulencia. [11] [47] Las perlas hidrofóbicas cubiertas con factor de cordón son una herramienta eficaz para dicha investigación; son capaces de reproducir la respuesta de un organismo al factor del cordón a partir de las células de M. tuberculosis . [11] [47]Las perlas de factor de cordón se crean y aplican fácilmente a los organismos para su estudio, y luego se recuperan fácilmente. [47]

Es posible formar liposomas de factor de cordón a través de una emulsión de agua; estos liposomas no son tóxicos y pueden usarse para mantener un suministro constante de macrófagos activados. [48] ​​El factor del cordón bajo un control adecuado puede ser potencialmente útil en la lucha contra el cáncer porque la IL-12 y el IFN-γ pueden limitar el crecimiento de los tumores. [49]

Ver también

  • Nocardia

Referencias

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