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ciclina A1
Identificadores
SímboloCCNA1
Gen NCBI8900
HGNC1577
OMIM604036
RefSeqNM_003914
UniProtP78396
Otros datos
LugarChr. 13 q12.3-q13
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro
ciclina A2
Identificadores
SímboloCCNA2
Alt. simbolosCCNA, CCN1
Gen NCBI890
HGNC1578
OMIM123835
RefSeqNM_001237
UniProtP20248
Otros datos
LugarChr. 4 q27
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La ciclina A es un miembro de la familia de las ciclina , un grupo de proteínas que funcionan regulando la progresión a través del ciclo celular . [1] Las etapas por las que pasa una célula que culminan en su división y replicación se conocen colectivamente como ciclo celular [2] Dado que la división y replicación exitosa de una célula es esencial para su supervivencia, el ciclo celular está estrictamente regulado por varios componentes para asegurar la progresión eficiente y sin errores a través del ciclo celular. Uno de esos componentes reguladores es la ciclina A, que desempeña un papel en la regulación de dos etapas diferentes del ciclo celular. [1] [3]

Tipos [ editar ]

La ciclina A se identificó por primera vez en 1983 en embriones de erizo de mar. [4] Desde su descubrimiento inicial, se han identificado homólogos de ciclina A en numerosos eucariotas, incluidos Drosophila , [5] Xenopus , ratones y en humanos, pero no se han encontrado en eucariotas inferiores como la levadura. [6] [7] La proteína existe tanto en forma embrionaria como en forma somática . Se ha identificado un solo gen de ciclina A en Drosophila, mientras que Xenopus, ratones y humanos contienen dos tipos distintos de ciclina A: A1 , la forma embrionaria específica y A2., la forma somática. La ciclina A1 se expresa predominantemente durante la meiosis y al principio de la embriogénesis. La ciclina A2 se expresa en células somáticas en división. [7]

Papel en la progresión del ciclo celular [ editar ]

La ciclina A, junto con los otros miembros de la familia de la ciclina, regula la progresión del ciclo celular mediante la interacción física con las quinasas dependientes de ciclina (CDK), [8] [9] que de ese modo activa la actividad enzimática de su socio CDK. [1] [2] [8]

Asociación de socios de CDK [ editar ]

La interacción entre la caja de ciclina , una región conservada a través de ciclinas, y una región de la CDK, llamada PSTAIRE , confiere la base del complejo ciclina-CDK. [10] La ciclina A es la única ciclina que regula múltiples pasos del ciclo celular. [7] La ciclina A puede regular múltiples pasos del ciclo celular porque se asocia con, y por lo tanto activa, dos CDK distintas: CDK2 y CDK1 . [1] En función de la pareja CDK de ciclina se une a una, la célula continuará a través de la fase S o que tendrán una transición de G 2 a la fase M . [1] [3][10] La asociación de ciclina A con CDK2 es necesaria para el paso a la fase S, mientras que la asociación con CDK1 es necesaria para entrar en la fase M. [10]

Fase S [ editar ]

La ciclina A reside en el núcleo durante la fase S donde participa en el inicio y finalización de la replicación del ADN . [1] [6] [9] A medida que la célula pasa de G 1 en la fase S, los asociados de la ciclina A con CDK2, en sustitución de la ciclina E . La ciclina E es responsable de iniciar el ensamblaje del complejo de prerreplicación . Este complejo hace que la cromatina sea capaz de replicarse. Cuando la cantidad de complejo ciclina A / CDK2 alcanza un nivel umbral, termina el ensamblaje del complejo de pre-replicación hecho por ciclina E / CDK2. A medida que aumenta la cantidad de complejo Ciclina A / CDK2, el complejo inicia la replicación del ADN. [11]

La ciclina A tiene una segunda función en la fase S. Además de iniciar la síntesis de ADN, la ciclina A asegura que el ADN se replica una vez por ciclo celular al evitar el ensamblaje de complejos de replicación adicionales. [7] [11] [12] Se cree que esto ocurre a través de la fosforilación de componentes particulares de la maquinaria de replicación del ADN, como CDC6 , por el complejo ciclina A / CDK2. [1] [7] Dado que la acción de la ciclina A / CDK2 inhibe la de la ciclina E / CDK2, la activación secuencial de la ciclina E seguida de la activación de la ciclina A es importante y está estrechamente regulada en la fase S. [7] [11]

Fase G 2 / M [ editar ]

En la fase S tardía, la ciclina A también puede asociarse con CDK1. [1] [2] [7] Ciclina A permanece asociada con CDK1 desde finales de S en tarde G 2 fase cuando se sustituye por ciclina B . Se cree que la ciclina A / CDK1 está involucrada en la activación y estabilización del complejo ciclina B / CDK1. [7] [8] Una vez que se activa la ciclina B, la ciclina A ya no es necesaria y posteriormente se degrada a través de la vía de la ubiquitina . [3] [7] La degradación de ciclina A / CDK1 induce la salida mitótica . [7]

Se pensó que el complejo de ciclina A / CDK2 estaba restringido al núcleo y, por lo tanto, participaba exclusivamente en la progresión de la fase S. Desde entonces, una nueva investigación ha desacreditado esta suposición, arrojando luz sobre la migración de ciclina A / CDK2 a los centrosomas en G 2 tardío . [1] [8] La ciclina A se une a los polos del huso mitótico en el centrosoma, sin embargo, el mecanismo por el cual el complejo se transporta al centrosoma no se conoce bien. Se sospecha que la presencia de ciclina A / CDK2 en los centrosomas puede conferir un medio para regular el movimiento de ciclina B / CDK1 hacia el centrosoma y, por lo tanto, el momento de los eventos mitóticos. [1] [6] [8]

Un estudio realizado en 2008 [8] proporcionó más pruebas del papel del complejo ciclina A / CDK2 en la mitosis . Las células se modificaron para que se inhibiera su CDK2 y se eliminara su gen ciclina A2 . Estos mutantes entraron en la mitosis tarde debido a una activación retardada del complejo ciclina B / CDK1. El acoplamiento de la nucleación de microtúbulos en el centrosoma con eventos mitóticos en el núcleo se perdió en las células mutantes inhibidas por CDK2 / desactivación de ciclina A.

Se ha demostrado que la ciclina A juega un papel crucial en la transición G 2 / M en embriones de Drosophila y Xenopus . [3] [6]

Reglamento [ editar ]

La transcripción de ciclina A está estrechamente regulada y sincronizada con la progresión del ciclo celular. [2] [3] El inicio de la transcripción de la ciclina A se coordina con el paso del punto R , [2] un punto de transición crítico que se requiere para la progresión de la fase G 1 a la fase S. Picos de transcripción y mesetas en la fase S media y declina abruptamente en G 2 tardío . [7] [12]

E2F y pRb [ editar ]

La transcripción de ciclina A está regulada predominantemente por el factor de transcripción E2F en un circuito de retroalimentación negativa . E2F es responsable de iniciar la transcripción de muchos genes críticos de la fase S. [1] [3] [6] La transcripción de ciclina A está inactiva durante la mayor parte de G 1 y comienza poco después del punto R. [3] [7]

La proteína del retinoblastoma (pRb) participa en la regulación de la ciclina A a través de su interacción con E2F. Existe en dos estados: pRb hipofosforilado y pRb hiperfosforilado. [2] El pRb hipofosforilado se une a E2F, lo que evita la transcripción de la ciclina A. La ausencia de ciclina A antes del punto R se debe a la inhibición de E2F por el pRb hipofosforilado. Una vez que la célula pasa por el punto R, los complejos de ciclina D / E- fosforilan pRb. El pRb hiperfosforilado ya no puede unirse a E2F, se libera E2F y se transcriben los genes de ciclina A y otros genes cruciales para la fase S. [2] [9] [12]

E2F inicia la transcripción de ciclina A desreprimiendo el promotor. [7] [12] El promotor está unido por una molécula represora llamada elemento sensible al ciclo celular (CCRE). E2F se une a un sitio de unión de E2F en el CCRE, liberando el represor del promotor y permitiendo la transcripción de ciclina A. [5] [7] La ciclina A / CDK2 eventualmente fosforilará E2F cuando la ciclina A alcance un cierto nivel, completando el negativo. Bucle de retroalimentación. La fosforilación de E2F apaga el factor de transcripción, proporcionando otro nivel de control de la transcripción de ciclina A. [7]

p53 y p21 [ editar ]

La transcripción de ciclina A está regulada indirectamente por la proteína supresora de tumores p53 . La P53 se activa por el daño del ADN y enciende varias vías descendentes, incluida la detención del ciclo celular. La detención del ciclo celular se lleva a cabo mediante la vía p53-pRb. [13] La p53 activada enciende los genes de la p21 . P21 es un inhibidor de CDK que se une a varios complejos ciclina / CDK, incluyendo ciclina A-CDK2 / 1 y ciclina D / CDK4 , y bloquea la actividad quinasa de las CDK. [9] [13]La p21 activada puede unirse a ciclina D / CDK4 y hacerla incapaz de fosforilar pRb. La PRb permanece hipofosforilada y se une a E2F. E2F no puede activar la transcripción de ciclinas involucradas en la progresión del ciclo celular, como la ciclina A y el ciclo celular se detiene en G 1 . [6] [13] La detención del ciclo celular permite que la célula repare el daño del ADN antes de que la célula se divida y pase el ADN dañado a las células hijas.

Referencias [ editar ]

  1. ↑ a b c d e f g h i j k Bendris N, Lemmers B, Blanchard JM, Arsic N (2011). "Análisis de mutagénesis de ciclina A2: una nueva perspectiva sobre la activación de CDK y los requisitos de localización celular" . PLOS ONE . 6 (7): e22879. Código Bibliográfico : 2011PLoSO ... 622879B . doi : 10.1371 / journal.pone.0022879 . PMC  3145769 . PMID  21829545 .
  2. ↑ a b c d e f g Weinberg RE (2007). La biología del cáncer . Nueva York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4076-8.
  3. ↑ a b c d e f g Henglein B, Chenivesse X, Wang J, Eick D, Bréchot C (junio de 1994). "Estructura y transcripción regulada por el ciclo celular del gen de la ciclina A humana" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 91 (12): 5490–4. Código Bibliográfico : 1994PNAS ... 91.5490H . doi : 10.1073 / pnas.91.12.5490 . PMC 44021 . PMID 8202514 .  
  4. ^ Evans T, Rosenthal ET, Youngblom J, Distel D, Hunt T (junio de 1983). "Ciclina: una proteína especificada por el ARNm materno en los huevos de erizo de mar que se destruye en cada división de escisión" . Celular . 33 (2): 389–96. doi : 10.1016 / 0092-8674 (83) 90420-8 . PMID 6134587 . 
  5. ↑ a b Huet X, Rech J, Plet A, Vié A, Blanchard JM (julio de 1996). "La expresión de ciclina A está bajo control transcripcional negativo durante el ciclo celular" . Mol. Célula. Biol . 16 (7): 3789–98. doi : 10.1128 / mcb.16.7.3789 . PMC 231375 . PMID 8668196 .  
  6. ↑ a b c d e f Pagano M, Pepperkok R, Verde F, Ansorge W, Draetta G (marzo de 1992). "La ciclina A se requiere en dos puntos del ciclo celular humano" . EMBO J . 11 (3): 961–71. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05135.x . PMC 556537 . PMID 1312467 .  
  7. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Yam CH, Fung TK, Poon RY (agosto de 2002). "Ciclina A en el control del ciclo celular y el cáncer". Célula. Mol. Life Sci . 59 (8): 1317–26. doi : 10.1007 / s00018-002-8510-y . PMID 12363035 . S2CID 97398 .  
  8. ↑ a b c d e f De Boer L, Oakes V, Beamish H, Giles N, Stevens F, Somodevilla-Torres M, Desouza C, Gabrielli B (julio de 2008). "Ciclina A / cdk2 coordina eventos mitóticos centrosomales y nucleares" . Oncogén . 27 (31): 4261–8. doi : 10.1038 / onc.2008.74 . PMID 18372919 . 
  9. ↑ a b c d Soucek T, Pusch O, Hengstschläger-Ottnad E, Adams PD, Hengstschläger M (mayo de 1997). "La expresión desregulada de E2F-1 induce actividades quinasas asociadas a ciclina A y E independientemente de la posición del ciclo celular" . Oncogén . 14 (19): 2251–7. doi : 10.1038 / sj.onc.1201061 . PMID 9178900 . 
  10. ^ a b c Jeffrey PD, Russo AA, Polyak K, Gibbs E, Hurwitz J, Massagué J, Pavletich NP (julio de 1995). "Mecanismo de activación de CDK revelado por la estructura de un complejo ciclinaA-CDK2". Naturaleza . 376 (6538): 313–20. Código Bibliográfico : 1995Natur.376..313J . doi : 10.1038 / 376313a0 . PMID 7630397 . S2CID 4361179 .  
  11. ^ a b c Coverley D, Laman H, Laskey RA (julio de 2002). "Funciones distintas de las ciclinas E y A durante el ensamblaje y la activación del complejo de replicación del ADN". Nat. Cell Biol . 4 (7): 523–8. doi : 10.1038 / ncb813 . PMID 12080347 . S2CID 4667087 .  
  12. ↑ a b c d Woo RA, Poon RY (2003). "Quinasas dependientes de ciclina y control de fase S en células de mamífero" . Ciclo celular . 2 (4): 316-24. doi : 10.4161 / cc.2.4.468 . PMID 12851482 . 
  13. ↑ a b c Levine AJ (febrero de 1997). "p53, el guardián celular para el crecimiento y la división". Celular . 88 (3): 323–31. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81871-1 . PMID 9039259 . S2CID 17192968 .  

Enlaces externos [ editar ]

  • Ciclina A de Drosophila - La mosca interactiva
  • Cyclin + A en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .