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ciclina E1
Identificadores
SímboloCCNE1
Alt. simbolosCCNE
Gen NCBI898
HGNC1589
OMIM123837
RefSeqNM_001238
UniProtP24864
Otros datos
LugarChr. 19 q12
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ciclina E2
Identificadores
SímboloCCNE2
Gen NCBI9134
HGNC1590
OMIM603775
RefSeqNM_057749
UniProtO96020
Otros datos
LugarChr. 8 q22.1
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Cyclin E es un miembro de la familia de ciclina .

La ciclina E se une a la fase G 1 Cdk2 , que es necesaria para la transición de la fase G 1 a la fase S del ciclo celular que determina el inicio de la duplicación del ADN. El complejo Ciclina E / CDK2 fosforila p27 Kip1 (un inhibidor de Ciclina D ), marcándolo para su degradación, promoviendo así la expresión de Ciclina A , permitiendo la progresión a la fase S.

Expresión de ciclinas a través del ciclo celular.

Funciones de Cyclin E [ editar ]

Como todos los miembros de la familia de las ciclina, la ciclina E forma un complejo con la quinasa dependiente de ciclina (CDK2). La ciclina E / CDK2 regula múltiples procesos celulares mediante la fosforilación de numerosas proteínas posteriores.

Cyclin E / CDK2 juega un papel crítico en la fase G1 y en la transición de fase G1-S. La ciclina E / CDK2 fosforila la proteína del retinoblastoma (Rb) para promover la progresión de G1. El Rb hiperfosforilado ya no interactuará con el factor de transcripción E2F, por lo que lo liberará para promover la expresión de genes que conducen a las células a la fase S a través de la fase G1. [1] La ciclina E / CDK2 también fosforila p27 y p21 durante las fases G1 y S, respectivamente. Smad3, un mediador clave de la vía TGF-β que inhibe la progresión del ciclo celular, puede ser fosforilado por ciclina E / CDK2. La fosforilación de Smad3 por ciclina E / CDK2 inhibe su actividad transcripcional y, en última instancia, facilita la progresión del ciclo celular. [2]CBP / p300 y E2F-5 también son sustratos de ciclina E / CDK2. La fosforilación de estas dos proteínas estimula los eventos transcripcionales durante la progresión del ciclo celular. [3] La ciclina E / CDK2 puede fosforilar p220 (NPAT) para promover la transcripción de genes de histonas durante la progresión del ciclo celular. [4]

Aparte de la función en la progresión del ciclo celular, la ciclina E / CDK2 juega un papel en el ciclo del centrosoma. Esta función se realiza mediante la fosforilación de nucleofosmina (NPM). Luego, la NPM se libera de la unión a un centrosoma no duplicado, lo que desencadena la duplicación. [5] CP110 es otro sustrato de ciclina E / CDK2 que implica la duplicación del centriolo y la separación del centrosoma. [6] También se ha demostrado que la ciclina E / CDK2 regula la respuesta apoptótica al daño del ADN a través de la fosforilación de FOXO1. [7]

Ciclina E y cáncer [ editar ]

La sobreexpresión de ciclina E se correlaciona con la tumorigénesis. Está involucrado en varios tipos de cánceres, incluidos el de mama, colon, vejiga, piel y pulmón. [8] La amplificación del número de copias de ADN de la ciclina E1 está involucrada en el cáncer de cerebro. [9] [10] Además de eso, la actividad de ciclina E desregulada causa anomalías específicas del linaje celular, como una maduración alterada debido a una mayor proliferación celular y apoptosis o senescencia. [11] [12]

Varios mecanismos conducen a la expresión desregulada de ciclina E. En la mayoría de los casos, la amplificación de genes causa la sobreexpresión. [13] La degradación defectuosa causada por el proteosoma es otro mecanismo. Se encontraron mutaciones con pérdida de función de FBXW7 en varias células cancerosas. FBXW7 codifica proteínas de caja F que se dirigen a la ciclina E para la ubiquitinación. [14] La sobreexpresión de ciclina E puede provocar acortamiento de G1, disminución del tamaño de las células o pérdida del requerimiento de suero para la proliferación.

La desregulación de la ciclina E ocurre en el 18-22% de los cánceres de mama. La ciclina E es un marcador pronóstico en el cáncer de mama, su expresión alterada aumenta con el aumento del estadio y el grado del tumor. [15] Se ha demostrado que las isoformas de ciclina E de bajo peso molecular son de gran importancia patogénica y pronóstica para el cáncer de mama. [16] Estas isoformas son resistentes a los CKI, se unen con CDK2 de manera más eficiente y pueden estimular la progresión del ciclo celular de manera más eficiente. Se ha demostrado que son un marcador notable del pronóstico del cáncer de mama con ganglios negativos en estadio temprano. [17]Es importante destacar que una investigación reciente señaló que la sobreexpresión de ciclina E es un mecanismo de resistencia al trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2 +. Por tanto, el tratamiento conjunto de trastuzumab con inhibidores de CDK2 puede ser una estrategia válida. [18]

La sobreexpresión de ciclina E está implicada en carcinomas en varios sitios a lo largo del tracto gastrointestinal. Entre estos carcinomas, la ciclina E parece ser más importante en el cáncer de estómago y colon. La sobreexpresión de ciclina E se encontró en el 50-60% de los adenomas y adenocarcinomas gástricos. [19] En ~ 10% de los carcinomas colorrectales, se encuentra la amplificación del gen ciclina E, a veces junto con la amplificación del gen CDK2. [20]

La ciclina E también es un marcador de pronóstico útil para el cáncer de pulmón. Existe una asociación significativa entre la sobreexpresión de ciclina E y el pronóstico del cáncer de pulmón. Se cree que el aumento de la expresión de ciclina E se correlaciona con un pronóstico más precario. [21]

Referencias [ editar ]

  1. ^ Hinds PW, Mittnacht S, Dulic V, Arnold A, Reed SI, Weinberg RA (septiembre de 1992). "Regulación de las funciones de la proteína del retinoblastoma por expresión ectópica de ciclinas humanas". Celular . 70 (6): 993–1006. doi : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90249-c . PMID  1388095 . S2CID  30799229 .
  2. ^ Cooley A, Zelivianski S, Jeruss JS (diciembre de 2010). "Impacto de la sobreexpresión de ciclina E sobre la actividad de Smad3 en líneas celulares de cáncer de mama" . Ciclo celular . 9 (24): 4900–7. doi : 10.4161 / cc.9.24.14158 . PMC 3047813 . PMID 21150326 .  
  3. ^ Morris L, Allen KE, La Thangue NB (abril de 2000). "Regulación de la transcripción de E2F por ciclina E-Cdk2 quinasa mediada a través de coactivadores p300 / CBP". Biología celular de la naturaleza . 2 (4): 232–9. doi : 10.1038 / 35008660 . PMID 10783242 . S2CID 36134762 .  
  4. ^ Ma T, Van Tine BA, Wei Y, Garrett MD, Nelson D, Adams PD, Wang J, Qin J, Chow LT, Harper JW (septiembre de 2000). "La fosforilación regulada por el ciclo celular de p220 (NPAT) por ciclina E / Cdk2 en cuerpos de Cajal promueve la transcripción de genes de histonas" . Genes y desarrollo . 14 (18): 2298–313. doi : 10.1101 / gad.829500 . PMC 316935 . PMID 10995387 .  
  5. ^ Okuda M, Horn HF, Tarapore P, Tokuyama Y, Smulian AG, Chan PK, Knudsen ES, Hofmann IA, Snyder JD, Bove KE, Fukasawa K (septiembre de 2000). "La nucleofosmina / B23 es un objetivo de CDK2 / ciclina E en la duplicación del centrosoma". Celular . 103 (1): 127–40. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 00093-3 . PMID 11051553 . S2CID 18705905 .  
  6. ^ Chen Z, Indjeian VB, McManus M, Wang L, Dynlacht BD (septiembre de 2002). "CP110, un sustrato de CDK dependiente del ciclo celular, regula la duplicación del centrosoma en células humanas". Célula de desarrollo . 3 (3): 339–50. doi : 10.1016 / s1534-5807 (02) 00258-7 . PMID 12361598 . 
  7. ^ Huang H, Regan KM, Lou Z, Chen J, Tindall DJ (octubre de 2006). "Fosforilación dependiente de CDK2 de FOXO1 como una respuesta apoptótica al daño del ADN". Ciencia . 314 (5797): 294–7. Código Bibliográfico : 2006Sci ... 314..294H . doi : 10.1126 / science.1130512 . PMID 17038621 . S2CID 967645 .  
  8. ^ Donnellan R, Chetty R (mayo de 1999). "Ciclina E en cánceres humanos". Revista FASEB . 13 (8): 773–80. doi : 10.1096 / fasebj.13.8.773 . PMID 10224221 . S2CID 11535791 .  
  9. ^ Lee CH, Alpert BO, Sankaranarayanan P, Alter O (enero de 2012). "La comparación de GSVD de perfiles de aCGH normales y tumorales emparejados por el paciente revela alteraciones del número de copias globales que predicen la supervivencia del glioblastoma multiforme" . PLOS ONE . 7 (1): e30098. Código bibliográfico : 2012PLoSO ... 730098L . doi : 10.1371 / journal.pone.0030098 . PMC 3264559 . PMID 22291905 .  
  10. ^ Aiello KA, Alter O (octubre de 2016). "Patrón de todo el genoma independiente de la plataforma de alteraciones del número de copias de ADN que predicen la supervivencia del astrocitoma y la respuesta al tratamiento revelado por el GSVD formulado como una descomposición espectral comparativa" . PLOS ONE . 11 (10): e0164546. Código bibliográfico : 2016PLoSO..1164546A . doi : 10.1371 / journal.pone.0164546 . PMC 5087864 . PMID 27798635 .  
  11. ^ Minella AC, Loeb KR, Knecht A, Welcker M, Varnum-Finney BJ, Bernstein ID, Roberts JM, Clurman BE (junio de 2008). "La fosforilación de ciclina E regula la proliferación celular en linajes hematopoyéticos y epiteliales in vivo" . Genes y desarrollo . 22 (12): 1677–89. doi : 10.1101 / gad.1650208 . PMC 2428064 . PMID 18559482 .  
  12. ^ Kossatz U, Breuhahn K, Wolf B, Hardtke-Wolenski M, Wilkens L, Steinemann D, Singer S, Brass F, Kubicka S, Schlegelberger B, Schirmacher P, Manns MP, Singer JD, Malek NP (noviembre de 2010). "El regulador de ciclina E cullin 3 evita que las células progenitoras hepáticas de ratón se conviertan en células iniciadoras de tumores" (PDF) . La Revista de Investigación Clínica . 120 (11): 3820–33. doi : 10.1172 / JCI41959 . PMC 2964969 . PMID 20978349 .   
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  16. ^ Wingate H, Puskas A, Duong M, Bui T, Richardson D, Liu Y, Tucker SL, Van Pelt C, Meijer L, Hunt K, Keyomarsi K (abril de 2009). "La ciclina E de bajo peso molecular es específica en el cáncer de mama y está asociada con mecanismos de progresión tumoral" . Ciclo celular . 8 (7): 1062–8. doi : 10.4161 / cc.8.7.8119 . PMC 2692060 . PMID 19305161 .  
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  20. ^ Kitahara K, Yasui W, Kuniyasu H, Yokozaki H, Akama Y, Yunotani S, Hisatsugu T, Tahara E (julio de 1995). "Amplificación concurrente de genes de ciclina E y CDK2 en carcinomas colorrectales". Revista Internacional de Cáncer . 62 (1): 25–8. doi : 10.1002 / ijc.2910620107 . PMID 7601562 . S2CID 34551318 .  
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Enlaces externos [ editar ]

  • Cyclin + E en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .