La ciclooxigenasa ( COX ), oficialmente conocida como prostaglandina-endoperóxido sintasa ( PTGS ), es una enzima (específicamente, una familia de isoenzimas , EC 1.14.99.1 ) que es responsable de la formación de prostanoides , incluyendo tromboxano y prostaglandinas como prostaciclina , de araquidónico ácido . Un miembro de la familia de la hemo peroxidasa de tipo animal , también se conoce como prostaglandina G / H sintasa . La reacción específica catalizada es la conversión de ácido araquidónico aProstaglandina H2 , a través de un intermedio de prostaglandina G2 de vida corta . [3] [4]
prostaglandina-endoperóxido sintasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.14.99.1 | |||||||
No CAS. | 9055-65-6 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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ciclooxigenasa 1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | PTGS1 | |||||
Alt. simbolos | COX-1 | |||||
Gen NCBI | 5742 | |||||
HGNC | 9604 | |||||
OMIM | 176805 | |||||
PDB | 1CQE | |||||
RefSeq | NM_080591 | |||||
UniProt | P23219 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 1.14.99.1 | |||||
Lugar | Chr. 9 q32-q33.3 | |||||
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ciclooxigenasa 2 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | PTGS2 | |||||
Alt. simbolos | COX-2 | |||||
Gen NCBI | 5743 | |||||
HGNC | 9605 | |||||
OMIM | 600262 | |||||
PDB | 6COX | |||||
RefSeq | NM_000963 | |||||
UniProt | P35354 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 1.14.99.1 | |||||
Lugar | Chr. 1 q25.2-25.3 | |||||
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La inhibición farmacéutica de COX puede aliviar los síntomas de inflamación y dolor . [3] Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la aspirina y el ibuprofeno , ejercen sus efectos mediante la inhibición de la COX. Los que son específicos de la isoenzima COX-2 se denominan inhibidores de COX-2 . El metabolito activo ( AM404 ) del paracetamol que se cree que proporciona la mayoría o todos sus efectos analgésicos es un inhibidor de la COX y se cree que proporciona parte de su efecto. [5]
En medicina , el símbolo raíz "COX" se encuentra con más frecuencia que "PTGS". En genética , "PTGS" se usa oficialmente para esta familia de genes y proteínas porque el símbolo de la raíz "COX" ya se usaba para la familia de la citocromo c oxidasa . Por tanto, las dos isoenzimas que se encuentran en los seres humanos, PTGS1 y PTGS2 , se denominan frecuentemente COX-1 y COX-2 en la literatura médica . Los nombres "prostaglandina sintasa (PHS)", "prostaglandina sintetasa (PHS)" y "prostaglandina-endoperóxido sintetasa (PES)" son términos más antiguos que todavía se utilizan a veces para referirse a COX.
Biología
En términos de su biología molecular, COX-1 y COX-2 tienen un peso molecular similar, aproximadamente 70 y 72 k Da , respectivamente, y tienen una homología de secuencia de aminoácidos del 65% y sitios catalíticos casi idénticos. Ambas proteínas tienen tres dominios: un dominio similar al EGF N-terminal , un ancla de membrana pequeña de 4 hélices y un dominio catalítico de hemo-peroxidasa de núcleo. Ambos forman dímeros. [6] El ancla de membrana fija las proteínas en el retículo endoplásmico (RE) y la membrana del microsoma . [7]
Farmacología
La COX es un objetivo común de los medicamentos antiinflamatorios. La diferencia más significativa entre las isoenzimas, que permite la inhibición selectiva, es la sustitución de isoleucina en la posición 523 en COX-1 por valina en COX-2 . El residuo Val 523 más pequeño en COX-2 permite el acceso a un bolsillo lateral hidrofóbico en la enzima (que Ile 523 impide estéricamente). Las moléculas de fármaco, como DuP-697 y los coxibs derivados de él, se unen a este sitio alternativo y se consideran inhibidores selectivos de la COX-2 . [2]
AINE clásicos
Los principales inhibidores de la COX son los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Los inhibidores clásicos de la COX no son selectivos e inhiben todos los tipos de COX . La inhibición resultante de la síntesis de prostaglandinas y tromboxano tiene el efecto de reducir la inflamación, así como efectos antipiréticos, antitrombóticos y analgésicos. El efecto adverso más frecuente de los AINE es la irritación de la mucosa gástrica ya que las prostaglandinas normalmente tienen un papel protector en el tracto gastrointestinal. Algunos AINE también son ácidos, lo que puede causar daños adicionales al tracto gastrointestinal.
AINE más nuevos
La selectividad por COX-2 es la característica principal de celecoxib , etoricoxib y otros miembros de esta clase de fármacos. Debido a que la COX-2 suele ser específica del tejido inflamado, hay mucha menos irritación gástrica asociada con los inhibidores de la COX-2, con un menor riesgo de úlcera péptica. La selectividad de COX-2 no parece anular otros efectos secundarios de los AINE, más notablemente un mayor riesgo de insuficiencia renal , y hay evidencia que indica un aumento en el riesgo de ataque cardíaco , trombosis y accidente cerebrovascular a través de un aumento de tromboxano desequilibrado por prostaciclina (que se reduce por inhibición de COX-2). [ cita requerida ] Rofecoxib (nombre de marca Vioxx ) fue retirado en 2004 debido a tales preocupaciones. Algunos otros AINE selectivos de COX-2, como celecoxib y etoricoxib, todavía están en el mercado.
Inhibición natural de COX
Los hongos culinarios, como el maitake , pueden inhibir parcialmente la COX-1 y la COX-2. [8] [9]
Se ha descubierto que una variedad de flavonoides inhiben la COX-2. [10]
Los aceites de pescado proporcionan ácidos grasos alternativos al ácido araquidónico. Estos ácidos pueden convertirse en prostaciclinas antiinflamatorias por la COX en lugar de prostaglandinas proinflamatorias . [11]
Se ha demostrado que la hiperforina inhibe la COX-1 alrededor de 3 a 18 veces más que la aspirina. [12]
El calcitriol ( vitamina D ) inhibe significativamente la expresión del gen COX-2. [13]
Se debe tener precaución al combinar dosis bajas de ácido acetilsalicílico con inhibidores de la COX-2 debido al posible aumento del daño en la mucosa gástrica. La COX-2 se regula al alza cuando la COX-1 se suprime con aspirina, que se cree que es importante para mejorar los mecanismos de defensa de la mucosa y disminuir la erosión causada por la aspirina. [14]
Efectos secundarios cardiovasculares de los inhibidores de COX
Se ha descubierto que los inhibidores de la COX-2 aumentan el riesgo de aterotrombosis incluso con el uso a corto plazo. Un análisis de 2006 de 138 ensayos aleatorizados y casi 150.000 participantes [15] mostró que los inhibidores selectivos de la COX-2 se asocian con un riesgo moderadamente mayor de eventos vasculares, principalmente debido a un riesgo dos veces mayor de infarto de miocardio , y también a que los regímenes de dosis altas de algunos AINE tradicionales (como diclofenaco e ibuprofeno , pero no naproxeno ) se asocian con un aumento similar en el riesgo de eventos vasculares.
Los aceites de pescado (p. Ej., Aceite de hígado de bacalao ) se han propuesto como una alternativa razonable para el tratamiento de la artritis reumatoide y otras afecciones como consecuencia del hecho de que brindan menos riesgo cardiovascular que otros tratamientos, incluidos los AINE. [11]
Efectos de la COX en el sistema inmunológico
Se ha demostrado que la inhibición de la COX-2 con celecoxib reduce la expresión de TGFβ inmunosupresor en los hepatocitos que atenúan la EMT en el carcinoma hepatocelular humano [16].
Ver también
- Ácido araquidónico
- Ciclooxigenasa 1
- Ciclooxigenasa 2
- AINE
- Descubrimiento y desarrollo de inhibidores selectivos de COX-2
- Inhibidor selectivo de COX-2
- COX-3 (no funcional en humanos)
Referencias
- ^ PDB : 1CQE ; Picot D, Loll PJ, Garavito RM (enero de 1994). "La estructura cristalina de rayos X de la proteína de membrana prostaglandina H2 sintasa-1". Naturaleza . 367 (6460): 243–9. Código Bibliográfico : 1994Natur.367..243P . doi : 10.1038 / 367243a0 . PMID 8121489 . S2CID 4340064 .
- ^ a b PDB : 6COX ; Kurumbail RG, Stevens AM, Gierse JK, McDonald JJ, Stegeman RA, Pak JY, Gildehaus D, Miyashiro JM, Penning TD, Seibert K, Isakson PC, Stallings WC (1996). "Base estructural para la inhibición selectiva de la ciclooxigenasa-2 por agentes antiinflamatorios". Naturaleza . 384 (6610): 644–8. Código Bibliográfico : 1996Natur.384..644K . doi : 10.1038 / 384644a0 . PMID 8967954 . S2CID 4326310 .
- ^ a b Litalien C, Beaulieu P (2011). "Capítulo 117 - Mecanismos moleculares de las acciones de las drogas: de receptores a efectores". En Fuhrman BP, Zimmerman JJ (eds.). Cuidados intensivos pediátricos (4ª ed.). Filadelfia, PA: Elsevier Saunders. pp. 1553 -1568. doi : 10.1016 / B978-0-323-07307-3.10117-X . ISBN 978-0-323-07307-3.
El ácido araquidónico es un componente de los fosfolípidos de membrana liberados en un proceso de un solo paso, después de la acción de la fosfolipasa A2 (PLA2), o en un proceso de dos pasos, después de las acciones de la fosfolipasa C y la lipasa DAG. El ácido araquidónico es luego metabolizado por ciclooxigenasa (COX) y 5-lipoxigenasa, dando como resultado la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, respectivamente. Estos mensajeros intracelulares juegan un papel importante en la regulación de la transducción de señales implicadas en el dolor y las respuestas inflamatorias.
- ^ Liu J, Seibold SA, Rieke CJ, Song I, Cukier RI, Smith WL (junio de 2007). "Prostaglandina endoperóxido H sintasas: especificidad de hidroperóxido de peroxidasa y activación de ciclooxigenasa" . La Revista de Química Biológica . 282 (25): 18233–44. doi : 10.1074 / jbc.M701235200 . PMID 17462992 .
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enlaces externos
- The Cyclooxygenase Protein
- Cyclooxygenase at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- GONUTS Page: Cyclooxygenase
- Cyclooxygenase: Proteopedia, life in 3D
- A discussion of the enzymatic mechanism, including interactive 3D models