Cilindrospermopsina
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Cilindrospermopsina
Cylindrospermopsin structure2.png
Nombres
Nombre IUPAC
2,4 (1H, 3H) -pirimidindiona, 6 - [(R) -hidroxi [(2aS, 3R, 4S, 5aS, 7R) -2,2a, 3,4,5,5a, 6,7-octahidro- 3-metil-4- (sulfooxi) -1H-1,8,8b-triazaacenaftilen-7-il] metil] -
Otros nombres
Cylindrospermopsine [ cita requerida ]
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
Tarjeta de información ECHA100.229.780 Edita esto en Wikidata
KEGG
UNII
  • EnChI = 1S / C15H21N5O7S / c1-6-10-5-16-14-17-8 (13 (22) 9-4-12 (21) 19-15 (23) 18-9) 2-7 (20 ( 10) 14) 3-11 (6) 27-28 (24,25) 26 / h 4,6-8,10-11,13,22H, 2-3,5H2,1H3, (H, 16,17) ( H, 24,25,26) (H2,18,19,21,23) / p + 1 / t6-, 7 +, 8-, 10?, 11 +, 13 + / m1 / s1 chequeY
    Clave: LHJPHMKIGRLKDR-NPSYHWQSSA-O chequeY
  • EnChI = 1 / C15H21N5O7S / c1-6-10-5-16-14-17-8 (13 (22) 9-4-12 (21) 19-15 (23) 18-9) 2-7 (20 ( 10) 14) 3-11 (6) 27-28 (24,25) 26 / h 4,6-8,10-11,13,22H, 2-3,5H2,1H3, (H, 16,17) ( H, 24,25,26) (H2,18,19,21,23) / p + 1 / t6-, 7 +, 8-, 10?, 11 +, 13 + / m1 / s1
    Clave: LHJPHMKIGRLKDR-FGVRTCLEBA
  • O = C1 / C = C (\ N = C (\ O) N1) [C @@ H] (O) [C @ H] 2C [C @ H] 4C [C @ H] (OS (O) ( = O) = O) [C @ H] (C) C3C \ [NH +] = C (\ N2) N34
Propiedades
C 15 H 21 N 5 O 7 S
Masa molar415,43
AparienciaBlanco sólido
Elevado
Riesgos
Pictogramas GHSGHS06: tóxicoGHS08: peligro para la salud
Palabra de señal GHSPeligro
H300 , H341 , H370
P201 , P202 , P260 , P264 , P270 , P281 , P301 + 310 , P307 + 311 , P308 + 313 , P321 , P330 , P405 , P501
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

La cilindrospermopsina (abreviada como CYN o CYL ) es una cianotoxina producida por una variedad de cianobacterias de agua dulce . [1] CYN es un derivado de uracilo policíclico que contiene grupos guanidino y sulfato . También es bipolar , lo que lo hace altamente soluble en agua . El CYN es tóxico para el tejido hepático y renal y se cree que inhibe la síntesis de proteínas y modifica covalentemente el ADN y / o ARN . No se sabe si la cilindrospermopsina es un carcinógeno , pero parece que no tiene actividad iniciadora de tumores en ratones. [2]

CYN se descubrió por primera vez después de un brote de una misteriosa enfermedad en Palm Island , Queensland , Australia . El brote se remonta a una floración de Cylindrospermopsis raciborskii en el suministro de agua potable local, y posteriormente se identificó la toxina. El análisis de la toxina condujo a una estructura química propuesta en 1992, que se revisó después de que se logró la síntesis en 2000. Se han aislado o sintetizado varios análogos de CYN, tanto tóxicos como no tóxicos.

C. raciborskii se ha observado principalmente en tropicales áreas, sin embargo también ha sido recientemente descubierto en las regiones templadas de Australia , Norte , América del Sur , Nueva Zelanda y Europa . [3] Sin embargo, la cepa de C. raciborskii productora de CYN no ha sido identificada en Europa, varias otras especies de cianobacterias que se encuentran en todo el continente pueden sintetizarla. [3]

Descubrimiento

En 1979, 138 habitantes de Palm Island , Queensland , Australia , ingresaron en el hospital con diversos síntomas de gastroenteritis . Todos estos eran niños; además, 10 adultos se vieron afectados pero no hospitalizados. Los síntomas iniciales, incluidos el dolor abdominal y los vómitos , se parecían a los de la hepatitis ; los síntomas posteriores incluyeron insuficiencia renal y diarrea con sangre . El análisis de orina reveló altos niveles de proteínas , cetonas y azúcar en muchos pacientes, junto consangre y urobilinógeno en menor número. El análisis de orina, junto con la microscopía fecal y la detección de intoxicaciones , no pudieron proporcionar un vínculo estadístico con los síntomas. Todos los pacientes se recuperaron en un plazo de 4 a 26 días y, en ese momento, no había una causa aparente para el brote. Los pensamientos iniciales sobre la causa incluyeron la mala calidad del agua y la dieta, sin embargo, ninguno fue concluyente, y la enfermedad se denominó "Enfermedad misteriosa de Palm Island". [4]

En ese momento, se notó que este brote coincidió con una severa floración de algas en el suministro de agua potable local, y poco después la atención se centró en la presa en cuestión. Un estudio epidemiológico de esta “enfermedad misteriosa” confirmó más tarde que la presa Solomon estaba implicada, ya que los que se enfermaron habían usado agua de la presa. Se hizo evidente que un tratamiento reciente de la floración de algas con sulfato de cobre provocó la lisis de las células de las algas, liberando una toxina en el agua. [5] Un estudio de la presa reveló que las floraciones periódicas de algas fueron causadas principalmente por tres cepas de cianobacterias : dos del géneroAnabaena y Cylindrospermopsis raciborskii , previamente desconocidas en aguas australianas. [6] Un bioensayo en ratones de los tres demostró que, aunque las doscepas de Anabaena no eran tóxicas, C. raciborskii era altamente tóxico. [7] El aislamiento posterior del compuesto responsable llevó a la identificación de la toxina cilindrospermopsina. [8]

Un informe posterior propuso alternativamente que el exceso de cobre en el agua era la causa de la enfermedad. La dosificación excesiva se debió al uso de contratistas de menor costo para controlar las algas, que no estaban calificados en el campo. [9]

Química

Determinación de estructura

Figura 1. Estructura inicial propuesta incorrecta de cilindrospermopsina (CYN), con sus cuatro anillos etiquetados (AD). La característica incorrecta fue la orientación del grupo hidroxilo . Este epímero se identificó posteriormente como 7-epiciclindrospermopsina.

El aislamiento de la toxina usando cianobacterias cultivadas de la cepa Palm Island original se logró mediante filtración en gel de un extracto acuoso , seguido de HPLC de fase inversa . La elucidación de la estructura se logró mediante experimentos de espectrometría de masas (MS) y resonancia magnética nuclear (RMN), y se propuso una estructura (que luego se demostró ligeramente incorrecta) (Figura 1). [8]

Esta molécula casi correcta posee un grupo guanidina tricíclico (anillos A, B y C), junto con un anillo de uracilo (D). La naturaleza zwiteriónica de la molécula la hace altamente soluble en agua, ya que la presencia de áreas cargadas dentro de la molécula crea un efecto dipolar , adecuado al disolvente polar . La sensibilidad de las señales clave en el espectro de RMN a pequeños cambios en el pH sugirió que el anillo de uracilo existe en una relación tautomérica ceto / enol , donde un hidrógeno la transferencia da como resultado dos estructuras distintas (Figura 2). Originalmente se propuso que un enlace de hidrógeno entre los grupos uracilo y guanidina en el tautómero enol haría de esta la forma dominante. [8]

Figura 2. Tautomería propuesta entre las formas ceto y enol , que muestra el enlace de hidrógeno entre el nitrógeno uracilo y el hidrógeno guanidino.

Análogos

Figura 3. Desoxicilindrospermopsina, un metabolito no tóxico de C. raciborskii

Se identificó un segundo metabolito de C. raciborskii a partir de extractos de las cianobacterias después de la observación de un pico frecuente que acompaña al de CYN durante los experimentos de UV y MS. El análisis por métodos de MS y NMR concluyó que a este nuevo compuesto le faltaba el oxígeno adyacente al anillo de uracilo y se denominó desoxicilindrospermopsina (Figura 3). [10]

En 1999, un epímero de CYN, denominado 7-epiciclindrospermopsina (epiCYN), también se identificó como un metabolito menor de Aphanizomenon ovalisporum . Esto ocurrió mientras se aislaba CYN de cianobacterias extraídas del lago Kinneret en Israel . [11] La estructura propuesta de esta molécula difería de CYN solo en la orientación del grupo hidroxilo adyacente al anillo de uracilo (Figura 4).

Figura 4. Estructura propuesta inicial de la 7-epiciclindrospermopsina (epiCYN), que luego se demostró que era la estructura de CYN

Síntesis total

Los enfoques sintéticos de CYN comenzaron con el anillo de piperidina (A) y progresaron hasta la anulación de los anillos B y C. [12] La primera síntesis total de CYN se informó en 2000 a través de un proceso de 20 pasos. [13]

Las mejoras en los métodos sintéticos llevaron a una revisión de la estereoquímica de CYN en 2001. Un proceso sintético que controlaba cada uno de los seis centros estereogénicos de epiCYN estableció que las asignaciones originales de CYN y epiCYN eran de hecho una inversión de las estructuras correctas. [14] Un enfoque alternativo de White y Hansen apoyó estas configuraciones absolutas (Figura 5). [15] En el momento de esta asignación correcta, se sugirió que la forma enol no era dominante. [14]

Estabilidad

Uno de los factores clave asociados con la toxicidad de CYN es su estabilidad . Aunque se ha descubierto que la toxina se degrada rápidamente en un extracto de algas cuando se expone a la luz solar , es resistente a la degradación por cambios de pH y temperatura , y no muestra degradación ni en forma sólida pura ni en agua pura. Como resultado, en agua turbia e inmóvil, la toxina puede persistir durante largos períodos y, aunque el agua hirviendo matará las cianobacterias, es posible que no elimine la toxina. [dieciséis]

Toxicología

Efectos tóxicos

Hawkins y col. . demostraron los efectos tóxicos de CYN mediante bioensayo en ratones, utilizando un extracto de la cepa original de Palm Island. Los ratones con intoxicación aguda mostraron anorexia , diarrea y respiración entrecortada . Los resultados de la autopsia revelaron hemorragias en los pulmones , hígados , riñones , intestino delgado y glándulas suprarrenales . La histopatología reveló necrosis de hepatocitos relacionada con la dosis , acumulación de lípidos y formación de trombos de fibrina envasos sanguíneos del hígado y los pulmones, junto con necrosis de células epiteliales variables en áreas de los riñones. [7]

Un bioensayo más reciente en ratones de los efectos de la cilindrospermopsina reveló un aumento en el peso del hígado, con dosis letales y no letales; además, los hígados parecían de color oscuro. Fue visible una necrosis extensa de los hepatocitos en los ratones a los que se les administró una dosis letal, y también se observó algún daño localizado en los ratones a los que se les administró una dosis no letal. [17]

Toxicidad

Una estimación inicial de la toxicidad de CYN en 1985 fue que un LD 50 en 24 horas fue de 64 ± 5 mg de la cultura / kg de peso corporal del ratón en liofilizado intraperitoneal inyección . [7] Un experimento adicional en 1997 mide el LD 50 como 52 mg / kg a las 24 horas y 32 mg / kg a los 7 días, sin embargo, los datos sugieren que otro compuesto tóxico estaba presente en el aislado de sonicadas células utilizadas; [18] predicciones hechas por Ohtani et al. [8] aproximadamente la toxicidad de 24 horas fue considerablemente mayor, y se propuso que otro metabolito estaba presente para explicar el nivel de toxicidad de 24 horas relativamente bajo medido. [18]

Debido a que la vía humana más probable de absorción de CYN es la ingestión, se realizaron experimentos de toxicidad oral en ratones. El LD oral de 50 se encontró que era 4.4 a 6.9 mg CYN / kg, y además de algunos ulceración del esófago gástrica mucosa , síntomas fueron consistentes con la de la dosificación intraperitoneal. El contenido del estómago incluyó material de cultivo , lo que indicó que estas cifras de LD 50 podrían estar sobreestimadas. [19]

Mecanismo de acción

Se informó que los cambios patológicos asociados con la intoxicación por CYN se encuentran en cuatro etapas distintas: inhibición de la síntesis de proteínas , proliferación de membranas , acumulación de lípidos dentro de las células y, finalmente , muerte celular . El examen de los hígados de los ratones extraídos en la autopsia mostró que en la inyección intraperitoneal de CYN, después de 16 horas, los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso (rER) se habían desprendido, y a las 24 horas, una marcada proliferación de los sistemas de membranas del RE liso y del aparato de Golgi.había ocurrido. A las 48 horas, se habían acumulado pequeñas gotas de lípidos en los cuerpos celulares ya las 100 horas, los hepatocitos en los lóbulos hepáticos se destruyeron más allá de su función. [20]

Se ha demostrado que el proceso de inhibición de la síntesis de proteínas es irreversible, sin embargo, no es de manera concluyente el método de citotoxicidad del compuesto. Froscio y col. . propuso que CYN tiene al menos dos modos de acción separados: la inhibición de la síntesis de proteínas reportada anteriormente y un método aún poco claro de causar la muerte celular. Se ha demostrado que las células pueden sobrevivir durante largos períodos (hasta 20 horas) con un 90% de inhibición de la síntesis de proteínas y aún así mantener la viabilidad. [21] Dado que el CYN es citotóxico dentro de las 16-18 horas [22], se ha sugerido que otros mecanismos son la causa de la muerte celular.

El citocromo P450 se ha relacionado con la toxicidad de CYN, ya que el bloqueo de la acción de P450 reduce la toxicidad de CYN. [23] Se ha propuesto que un metabolito (o metabolitos) derivado de P450 activado del CYN es la principal causa de toxicidad. [21] Shaw y col. . demostraron que la toxina podía metabolizarse in vivo , lo que resultaba en metabolitos unidos en el tejido hepático, y que el daño era más frecuente en los hepatocitos de rata que en otros tipos de células. [24]

Debido a la estructura de CYN, que incluye grupos sulfato , guanidina y uracilo , se ha sugerido que CYN actúa sobre el ADN o el ARN . Shaw y col. . informó de la unión covalente de CYN o sus metabolitos al ADN en ratones, [24] y también se ha observado la rotura de la cadena de ADN. [25] Humpage y col. también apoyó esto, y además postuló que CYN (o un metabolito) actúa sobre el huso o centrómeros durante la división celular , induciendo la pérdida de cromosomas completos . [26]

El grupo uracilo de CYN se ha identificado como un farmacóforo de la toxina. En dos experimentos, el átomo de hidrógeno vinílico en el anillo de uracilo se reemplazó con un átomo de cloro para formar 5-clorocilindrospermopsina, y el grupo uracilo se truncó a un ácido carboxílico , para formar ácido cilindrospermico (Figura 6). Ambos productos se evaluaron como no tóxicos , incluso a 50 veces la DL 50 de CYN. [27]En la determinación previa de la estructura de la desoxicilindrospermopsina, se llevó a cabo una evaluación de la toxicidad del compuesto. Los ratones inyectados intraperitonealmente con cuatro veces la dosis letal mediana de 5 días de CYN no mostraron efectos tóxicos. Como se demostró que este compuesto era relativamente abundante, se concluyó que este análogo era comparativamente no tóxico. [10] Dado que tanto CYN como epiCYN son tóxicos, [11] el grupo hidroxilo en el puente de uracilo puede considerarse necesario para la toxicidad. Hasta el momento, no se han comparado las toxicidades relativas de CYN y epiCYN.

Figura 6. 5-Clorocilindrospermopsina (izquierda) y ácido cilindrospérmico, dos variantes no tóxicas de CYN sintetizadas para demostrar la importancia del grupo uracilo intacto como farmacóforo .

Biosíntesis

El grupo de genes biosintéticos de cilindrospermopsina (BGC) se describió en Cylindrospermopsis raciborskii AWT205 en 2008. [28]

Floraciones tóxicas relacionadas y su impacto.

Una floración de algas en un río cerca de Chengdu , Sichuan , China .

Desde el brote de Palm Island, se han identificado varias otras especies de cianobacterias productoras de CYN: Anabaena bergii , Anabaena lapponica , [29] Aphanizomenon ovalisporum , [30] Umezakia natans , [31] Raphidiopsis curvata . [32] y Aphanizomenon issatschenkoi . [33] En Australia, existen tres cianobacterias tóxicas principales: Anabaena circinalis , especies de Microcystis y C. raciborskii.. De estos, el último, que produce CYN, ha atraído una atención considerable, no solo debido al brote de Palm Island, sino también porque la especie se está extendiendo a áreas más templadas . Anteriormente, las algas se clasificaban solo como tropicales , sin embargo, recientemente se han descubierto en regiones templadas de Australia, Europa , [3] América del Norte y del Sur , [6] y también Nueva Zelanda . [34]

En agosto de 1997, tres vacas y diez terneros murieron por intoxicación con cilindrospermopsina en una granja en el noroeste de Queensland. Se analizó una presa cercana que contenía una floración de algas y se identificó C. raciborskii . El análisis por HPLC / espectrometría de masas reveló la presencia de CYN en una muestra de la biomasa . Una autopsia de uno de los terneros reportó inflamación del hígado y la vesícula biliar , junto con hemorragias del corazón y del intestino delgado . Examen histológico del hígado.tejido fue consistente con lo informado en ratones afectados por CYN. [17] Este fue el primer informe de C. raciborskii causando mortalidad en animales en Australia.

El efecto de una floración de C. raciborskii en una acuicultura estanque en Townsville , Australia se evaluó en 1997. El estanque contenía Redclaw cangrejos , junto con una población de Lago Eacham Rainbowfish para controlar el exceso de comida. El análisis reveló que el agua contenía CYN tanto extracelular como intracelular , y que los cangrejos de río lo habían acumulado principalmente en el hígado, pero también en el tejido muscular . El examen del contenido intestinal reveló células cianobacterianas , lo que indica que el cangrejo de río había ingeridotoxina intracelular. Un experimento que utilizó un extracto de flor mostró que también era posible absorber la toxina extracelular directamente en los tejidos. Tal bioacumulación , particularmente en la industria de la acuicultura, era motivo de preocupación, especialmente cuando los seres humanos eran los usuarios finales del producto. [35]

El impacto de las floraciones de cianobacterias se ha evaluado en términos económicos . En diciembre de 1991, la floración de algas más grande del mundo se produjo en Australia, donde se vieron afectados 1000 km del río Darling - Barwon . [36] Se perdió un millón de personas-día de agua potable y los costos directos incurridos ascendieron a más de 1,3 millones de dólares australianos. Además, también se perdieron 2000 días-sitio de recreación y el costo económico se estimó en 10 millones de dólares australianos, después de tener en cuenta las industrias afectadas indirectamente, como el turismo , el alojamiento y el transporte . [37]

Métodos actuales de análisis en muestras de agua.

Los métodos actuales incluyen cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas ( LC-MS ), [38] [39] bioensayo en ratón, [40] ensayo de inhibición de la síntesis de proteínas y análisis de HPLC-PDA (Photo Diode Array) de fase inversa. Se ha desarrollado un ensayo de síntesis de proteína libre de células que parece ser comparable a HPLC-MS. [41]

Ver también

  • Cianotoxina
  • Lyngbyatoxin
  • Microcistina
  • Nodularin
  • Saxitoxina

Referencias

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