Receptor de bucle Cys
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La superfamilia de canales iónicos regulados por ligando de bucle Cys está compuesta de acetilcolina nicotínica , GABA A , GABA A -ρ , glicina , 5-HT 3 y receptores activados por zinc (ZAC) . Estos receptores están compuestos por cinco subunidades de proteínas que forman una disposición pentamérica alrededor de un poro central. Por lo general, hay 2 subunidades alfa y otras 3 subunidades beta, gamma o delta (algunas constan de 5 subunidades alfa). El nombre de la familia hace referencia a un bucle característico formado por 13 aminoácidos altamente conservados entre dosresiduos de cisteína (Cys), que forman un enlace disulfuro [1] cerca del dominio extracelular N-terminal.

Los receptores de bucle Cys se conocen solo en eucariotas , pero forman parte de una familia más grande de canales iónicos activados por ligando pentamérico. Sólo el clado Cys-loop incluye el par de residuos de cisteína puente. [2] La superfamilia más grande incluye receptores bacterianos (p. Ej. GLIC ) así como receptores eucarióticos que no son de bucle Cys, y se denominan "canales iónicos activados por ligando pentamérico" o "receptores Pro-bucle". [3]

Todas las subunidades constan de un gran dominio N-terminal extracelular conservado, tres dominios transmembrana muy conservados, un bucle citoplasmático de tamaño y secuencia de aminoácidos variables, y una cuarta región transmembrana con un dominio C-terminal extracelular relativamente corto y variable.Los neurotransmisores se unen en la interfaz entre las subunidades del dominio extracelular .

Cada subunidad contiene cuatro hélices alfa que atraviesan la membrana (M1, M2, M3, M4). El poro está formado principalmente por las hélices M2. [4] El enlazador M3-M4 es el dominio intracelular que se une al citoesqueleto.

Vinculante

La mayor parte del conocimiento sobre los receptores de bucle cys proviene de inferencias hechas al estudiar a varios miembros de la familia. La investigación sobre las estructuras de las proteínas de unión a acetilcolina (AChBP) determinó que los sitios de unión constan de seis bucles, los tres primeros forman la cara principal y los tres siguientes la cara complementaria. El último bucle de la cara principal envuelve el ligando del receptor activo. Este sitio también es abundante en residuos aromáticos . [5]

La literatura reciente [5] indica que el residuo de Trp en el bucle B es crucial tanto para la unión del agonista como del antagonista. El neurotransmisor se lleva al sitio de unión donde interactúa (a través de enlaces de hidrógeno y catión-π ) con el aminoácido que reside en la caja aromática, ubicada en la cara principal del sitio de unión. Otra interacción esencial ocurre entre el agonista y una tirosina en el bucle C. [6] Tras la interacción, el bucle sufre un cambio conformacional y gira hacia abajo para tapar la molécula en el sitio de unión.

Imagen del receptor nicotínico de acetilcolina, el miembro más comúnmente estudiado de la superfamilia de receptores Cys-Loop

Puerta de canal

A través de la investigación realizada sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina, se ha determinado que los canales se activan a través de interacciones alostéricas entre los dominios de unión y de activación. Una vez que el agonista se une, produce cambios conformacionales (incluido el movimiento de una hoja beta del dominio amino-terminal y el movimiento hacia afuera desde los bucles 2, F y cys-bucle que están vinculados al enlazador M2-M3 y abren el canal). La microscopía electrónica (a 9 Å) muestra que la apertura es causada por la rotación en el dominio M2, pero otros estudios sobre las estructuras cristalinas de estos receptores han demostrado que la apertura podría ser el resultado de una inclinación M2 que conduce a la dilatación de los poros y a un cuaternario. a su vez de todo el receptor pentamérico. [7]

Ver también

Referencias

  1. ^ Kellaris, Kennan Vincent (18 de abril de 1989). "Evaluación del número de cisteínas libres y aislamiento e identificación de péptidos que contienen cistina del receptor de acetilcolina" . Bioquímica . 28 (8): 3469–3482. doi : 10.1021 / bi00434a048 . PMID  2742850 . Consultado el 3 de febrero de 2021 .
  2. ^ Tasneem A, Iyer L, Jakobsson E, Aravind L (2004). "Identificación de los canales iónicos activados por ligando procariótico y sus implicaciones para los mecanismos y orígenes de los canales iónicos de bucle Cys de animales" . Biología del genoma . 6 (1): R4. doi : 10.1186 / gb-2004-6-1-r4 . PMC 549065 . PMID 15642096 .  
  3. ^ Jaiteh M, Taly A, Hénin J (2016). "Evolución de canales iónicos activados por ligando pentamérico: receptores Pro-Loop" . PLOS ONE . 11 (3): e0151934. Código bibliográfico : 2016PLoSO..1151934J . doi : 10.1371 / journal.pone.0151934 . PMC 4795631 . PMID 26986966 .  
  4. ^ Sine S; Engel A (2006). "Avances recientes en la estructura y función del receptor Cys-loop". Naturaleza . 440 (7083): 448–55. Código Bibliográfico : 2006Natur.440..448S . doi : 10.1038 / nature04708 . PMID 16554804 . S2CID 3899722 .  
  5. ↑ a b Van Arnam, EB; Dougherty, DA (14 de agosto de 2014). "Sondas funcionales de interacciones fármaco-receptor implicadas por estudios estructurales: los receptores cys-loop proporcionan un campo de pruebas fértil" . Revista de química medicinal . 57 (15): 6289–6300. doi : 10.1021 / jm500023m . PMC 4136689 . PMID 24568098 .  
  6. ^ Bourne, Y; et al. (19 de octubre de 2005). "Las estructuras de los complejos de Aplysia AChBP con agonistas y antagonistas nicotínicos revelan conformaciones y interfaces de unión distintivas" . El diario EMBO . 24 (20): 3635–3646. doi : 10.1038 / sj.emboj.7600828 . PMC 1276711 . PMID 16193063 .  
  7. ^ Huang, Y; Zhang, JL; Wu, W; Chang, YC (junio de 2009). "Mecanismo de activación alostérico de los receptores cys-loop" . Acta Pharmacologica Sinica . 30 (6): 663–672. doi : 10.1038 / aps.2009.51 . PMC 4002373 . PMID 19444220 .  
  • Yakel, J (15 de febrero de 2010). "Avances y retrasos en el estudio de la estructura, función y regulación de receptores y canales iónicos activados por ligando cys-loop" . La revista de fisiología . 588 (588 (Pt. 4)): 555–556. doi : 10.1113 / jphysiol.2009.185488 . PMC  2828129 . PMID  20173078 .
  • Pless, SA; Lynagh, T (24 de abril de 2014). "Principios de reconocimiento de agonistas en receptores de bucle Cys" . Fronteras en fisiología . 5 : 160. doi : 10.3389 / fphys.2014.00160 . PMC  4006026 . PMID  24795655 .
  • Albuquerque, EX; et al. (2009). "Receptores de acetilcolina nicotínicos de mamíferos: de la estructura a la función" . Physiol Rev . 89 (1): 73–120. doi : 10.1152 / physrev.00015.2008 . PMC  2713585 . PMID  19126755 .

enlaces externos

  • Canales controlados por ligando Cys-Loop
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