Un nudo de cistina es un motivo estructural de proteína que contiene tres puentes disulfuro (formados por pares de residuos de cisteína ). Las secciones de polipéptido que se encuentran entre dos de ellos forman un bucle a través del cual pasa un tercer enlace disulfuro, formando una subestructura de rotaxano . El motivo del nudo de cistina estabiliza la estructura de la proteína y se conserva en proteínas en varias especies. [2] [3] [4] Hay tres tipos de nudos de cistina, que difieren en la topología de los enlaces disulfuro: [5]
- El nudo de cistina del factor de crecimiento (GFCK)
- inhibidor del nudo de cistina (ICK) común en las toxinas de arañas y caracoles
- Nudo cíclico de cistina o ciclotida
Dominio del nudo de cistina | ||||||||||
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![]() Estructura de la gonadotropina coriónica humana. [1] | ||||||||||
Identificadores | ||||||||||
Símbolo | Cys_knot | |||||||||
Pfam | PF00007 | |||||||||
Clan pfam | CL0079 | |||||||||
InterPro | IPR006208 | |||||||||
SCOP2 | 1hcn / SCOPe / SUPFAM | |||||||||
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El nudo de cistina del factor de crecimiento se observó por primera vez en la estructura del factor de crecimiento nervioso (NGF), resuelto mediante cristalografía de rayos X y publicado en 1991 por Tom Blundell en Nature . [6] La GFCK está presente en cuatro superfamilias. Estos incluyen factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), factor de crecimiento derivado de plaquetas y hormonas glicoproteicas, incluida la gonadotropina coriónica humana . Estos están relacionados estructuralmente debido a la presencia del motivo del nudo de cistina, pero difieren en la secuencia. [7] Todas las estructuras de GFCK que se han determinado son diméricas, pero sus modos de dimerización en diferentes clases son diferentes. [8] La subfamilia del factor de crecimiento endotelial vascular , categorizada como parte de la superfamilia del factor de crecimiento derivado de plaquetas, incluye proteínas que son factores angiogénicos . [9]
La presencia del motivo de nudo de cistina cíclico (CCK) se descubrió cuando se aislaron ciclótidos de varias familias de plantas. El motivo CCK tiene una estructura cíclica, una hoja beta de triple hebra y una conformación de nudo de cistina. [10]
Se están agregando nuevas proteínas a la familia del motivo del nudo de cistina, también conocida como proteínas del nudo de cistina C-terminal (CTCK). Comparten aproximadamente 90 residuos de aminoácidos en sus regiones terminales C ricas en cisteína. [9]
El nudo inhibidor de cistina (ICK) es un motivo estructural con una hoja beta antiparalela de triple hebra unida por tres enlaces disulfuro, formando un núcleo anudado. El motivo ICK se puede encontrar en la categoría de filo , como animales y plantas. A menudo se encuentra en muchos péptidos de veneno , como los de caracoles, arañas y escorpiones. El péptido K-PVIIA, que contiene un ICK, puede someterse a una ciclación enzimática exitosa de la columna vertebral . La conectividad disulfuro y el patrón de secuencia común del motivo ICK proporciona la estabilidad de los péptidos que apoyan la ciclación. [11]
Implicaciones farmacológicas
La estabilidad y estructura del motivo del nudo de citosina implica posibles aplicaciones en el diseño de fármacos . El enlace de hidrógeno entre los enlaces disulfuro del motivo y las estructuras de la hoja beta da lugar a una estabilización de la estructura muy eficaz. Además, el tamaño del motivo es de aproximadamente 30 residuos de aminoácidos. [12] Estas dos características la convierten en una biomolécula atractiva para su uso en la administración de fármacos, ya que presenta estabilidad térmica, estabilidad química y resistencia proteolítica. Las actividades biológicas de estas moléculas se deben en parte a su disposición de enclavamiento única y al esqueleto peptídico ciclado que contiene una secuencia conservada compartida entre circulinas. [12] Las circulinas se han identificado previamente en una pantalla de actividad anti-VIH. [13] Los estudios han demostrado que las proteínas del nudo de cistina pueden incubarse a temperaturas de 65 ° C o colocarse en HCl 1 N / NaOH 1 N sin pérdida de la integridad estructural y funcional. [14] Su resistencia a las proteasas orales y algunas intestinales sugiere un posible uso para la administración oral. Las posibles aplicaciones futuras incluyen el alivio del dolor, así como funciones antivirales y antibacterianas. [14]
Referencias
- ^ Wu H, Lustbader JW, Liu Y, Canfield RE, Hendrickson WA (junio de 1994). "Estructura de la gonadotropina coriónica humana a una resolución de 2.6 A del análisis MAD de la proteína selenometionil" . Estructura . 2 (6): 545–58. doi : 10.1016 / s0969-2126 (00) 00054-x . PMID 7922031 .
- ^ "Nudos de cistina" . La página web de Cyclotide .
- ^ Sherbet, GV (2011), "Familias de factores de crecimiento " , Factores de crecimiento y sus receptores en la diferenciación celular, el cáncer y la terapia del cáncer , Elsevier, págs. 3-5, doi : 10.1016 / b978-0-12-387819-9.00002-5 , ISBN 9780123878199, consultado el 1 de mayo de 2019
- ^ Vitt, Ursula A .; Hsu, Sheau Y .; Hsueh, Aaron JW (1 de mayo de 2001). "Evolución y clasificación de hormonas que contienen nudos de cistina y moléculas de señalización extracelular relacionadas" . Endocrinología molecular . 15 (5): 681–694. doi : 10.1210 / remendar.15.5.0639 . ISSN 0888-8809 . PMID 11328851 .
- ^ Daly NL, Craik DJ (junio de 2011). "Proteínas bioactivas del nudo de cistina". Opinión actual en biología química . 15 (3): 362–8. doi : 10.1016 / j.cbpa.2011.02.008 . PMID 21362584 .
- ^ PDB : 1bet ; McDonald NQ, Lapatto R, Murray-Rust J, Gunning J, Wlodawer A, Blundell TL (diciembre de 1991). "Nuevo pliegue de proteína revelado por una estructura cristalina de resolución 2,3 A del factor de crecimiento nervioso". Naturaleza . 354 (6352): 411–4. Código Bibliográfico : 1991Natur.354..411M . doi : 10.1038 / 354411a0 . PMID 1956407 .
- ^ Sun PD, Davies DR (1995). "La superfamilia del factor de crecimiento del nudo de cistina" . Revisión anual de biofísica y estructura biomolecular . 24 (1): 269–91. doi : 10.1146 / annurev.bb.24.060195.001413 . PMID 7663117 .
- ^ Jiang X, Dias JA, He X (enero de 2014). "Biología estructural de las hormonas glicoproteicas y sus receptores: conocimientos para la señalización" . Endocrinología molecular y celular . 382 (1): 424–451. doi : 10.1016 / j.mce.2013.08.021 . PMID 24001578 .
- ^ a b Iyer S, Acharya KR (noviembre de 2011). "Atar el nudo: la firma de cistina y procesos de reconocimiento molecular de la familia del factor de crecimiento endotelial vascular de citocinas angiogénicas" . La revista FEBS . 278 (22): 4304–22. doi : 10.1111 / j.1742-4658.2011.08350.x . PMC 3328748 . PMID 21917115 .
- ^ Craik DJ, Daly NL, Bond T, Waine C (diciembre de 1999). "Ciclotidos vegetales: una familia única de proteínas cíclicas y anudadas que define el motivo estructural del nudo de cistina cíclica". Revista de Biología Molecular . 294 (5): 1327–36. doi : 10.1006 / jmbi.1999.3383 . PMID 10600388 .
- ^ Kwon, Soohyun; Bosmans, Frank; Kaas, Quentin; Cheneval, Oliver; Cinibear, Anne C; Rosengren, K Johan; Wang, Conan K; Schroeder, Christina I; Craik, David J (19 de abril de 2016). "Ciclación enzimática eficiente de un péptido que contiene un nudo de cistina inhibidor" . Biotecnología y Bioingeniería . 113 (10): 2202–2212. doi : 10.1002 / bit.25993 . PMC 5526200 . PMID 27093300 .
- ^ a b Kolmar, Harald. "Diversidad biológica y potencial terapéutico de las miniproteínas de nudos de cistina naturales y artificiales". Opinión actual en farmacología, vol. 9, no. 5, 2009, págs. 608–614., Doi: 10.1016 / j.coph.2009.05.004.
- ^ KR Gustafson, RC Sowder II, LE Henderson, IC Parsons, Y. Kashman, JH Cardellina II, JB McMahon, RW Buckheit Jr., LK Pannell, MR Boyd Circulinas A y B: péptidos macrocíclicos nuevos inhibidores del VIH del árbol tropical Chassalia parvifolia J. Am. Chem. Soc., 116 (1994), págs. 9337-9338
- ^ a b Craik, David J., et al. "El motivo del nudo de cistina en las toxinas y las implicaciones para el diseño de fármacos". Toxicon, vol. 39, no. 1, 2001, págs. 43–60., Doi: 10.1016 / s0041-0101 (00) 00160-4.