El gen DAF-2 codifica el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) en el gusano Caenorhabditis elegans . DAF-2 es parte de la primera vía metabólica descubierta para regular la tasa de envejecimiento. [1] También se sabe que el DAF-2 regula el desarrollo reproductivo, la resistencia al estrés oxidativo , la termotolerancia, la resistencia a la hipoxia y la resistencia a patógenos bacterianos . [2] Cynthia Kenyon ha demostrado que las mutaciones en DAF-2 duplican la vida útil de los gusanos. [3] [4] En un episodio de 2007 de Radiolab de WNYC , Kenyon llamó a DAF-2 "el gen de la parca". [5]
proteína de formación de dauer anormal 2 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Organismo | ||||||
Símbolo | daf-2 | |||||
Entrez | 175410 | |||||
RefSeq (ARNm) | NM_065249.5 | |||||
RefSeq (Prot) | NP_497650.4 | |||||
UniProt | Q968Y9 | |||||
Otros datos | ||||||
Cromosoma | III: 2,99 - 3,03 Mb | |||||
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Vía de la señal IGF-1
La señalización similar a la insulina / IGF-1 está bien conservada evolutivamente en los filos de los animales, desde los organismos unicelulares hasta los mamíferos . [6] DAF-2 es el único miembro de la familia de receptores de insulina en C. elegans pero corresponde, en forma y función, a múltiples vías en humanos. La proteína predicha de la secuencia de DAF-2 es 35% idéntica al receptor de insulina humana, que regula el metabolismo; 34% idéntico al receptor de IGF-1, que regula el crecimiento; y 33% idéntico al receptor relacionado con el receptor de insulina humana . [7] [8] En C. elegans , la vía de la insulina / IGF-1 / FOXO se inicia por cambios en los niveles de IGF-1 que hacen que los receptores de IGF-1 inicien una cascada de fosforilación que desactiva el factor de transcripción FOXO , DAF-16 . Cuando no está fosforilado, DAF-16 es activo y está presente en el núcleo . DAF-16 es responsable de regular al alza la transcripción de alrededor de 100 genes que codifican productos de protección celular como las proteínas de choque térmico y los antioxidantes . [9] El análisis genético revela que se requiere la presencia de funcionar DAF-16 para producir la vida útil prolongado observado en DAF-2 knock-downs . [10] Al silenciar DAF-16, la activación de los receptores DAF-2 puede, en última instancia, comprometer la capacidad de una célula para mitigar las condiciones ambientales dañinas. [6] En la mayoría de los eucariotas , la insulina activa la señalización de DAF-2. Sin embargo, tanto la insulina humana como la insulina codificada por genes ortólogos en C. elegans inhiben los receptores DAF-2 en C. elegans . [11]
Papel en las etapas de desarrollo de C. elegans
Caenorhabditis elegans , que progresa a través de una serie de etapas larvarias hasta un adulto reproductivo final, puede entrar en una etapa de diapausa dauer menos activa metabólicamente si se produce escasez de alimentos o hacinamiento antes de llegar a la edad adulta. [9] La desactivación de DAF-2 detiene el desarrollo en la etapa de dauer, lo que aumenta la longevidad, retrasa la senescencia e impide la madurez reproductiva. [11]
Interacción de la dieta con la vía del IGF-1
La investigación sobre la interacción entre la dieta y la vía de la insulina / IGF-1 ha demostrado que la ingesta de azúcar se correlaciona negativamente con la actividad y la longevidad de DAF-16. Un estudio encontró que la ingestión de glucosa redujo la tasa de formación de dauer y acortó la esperanza de vida de las caídas de DAF-2 para parecerse a la de C. elegans normal , lo que sugiere que la expresión génica mediada por DAF-16 asociada con la longevidad es suprimida por la ingestión de glucosa. . C. elegans de tipo salvaje alimentados con una dieta que incluía 2% de glucosa mostró una actividad de Daf-16 reducida y la vida útil se acortó en un 20% en comparación con los gusanos alimentados con medios sin glucosa. Estos hallazgos plantean la posibilidad de que una dieta baja en azúcar pueda tener efectos beneficiosos sobre la vida de los organismos superiores. [12]
Referencias
- ^ Kenyon C (enero de 2011). "Los primeros mutantes longevos: descubrimiento de la vía de la insulina / IGF-1 para el envejecimiento" . Transacciones filosóficas de la Royal Society de Londres. Serie B, Ciencias Biológicas . 366 (1561): 9–16. doi : 10.1098 / rstb.2010.0276 . PMC 3001308 . PMID 21115525 .
- ^ Gami MS, Wolkow CA (febrero de 2006). "Los estudios de la señalización de Caenorhabditis elegans DAF-2 / insulina revelan objetivos para la manipulación farmacológica de la vida útil" . Célula de envejecimiento . 5 (1): 31–7. doi : 10.1111 / j.1474-9726.2006.00188.x . PMC 1413578 . PMID 16441841 .
- ^ Dorman, Jennie B .; Albinder, Bella; Shroyer, Terry; Kenyon, Cynthia (1995). "Los genes age-1 y daf-2 funcionan en una vía común para controlar la vida útil de Caenorhabditis elegans". Genética . 141 (4): 1399–1406.
- ^ Apfeld J, Kenyon C (octubre de 1998). "No autonomía celular de C. elegans daf-2 función en la regulación de la diapausa y la vida" . Celular . 95 (2): 199–210. doi : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81751-1 . PMID 9790527 .
- ^ Krulwich, R. (Intérprete) (2007, 14 de junio). Mortalidad. Radiolab. [Podcast de audio]. Obtenido de http://www.radiolab.org/2007/jun/14/
- ^ a b Murphy CT, McCarroll SA, Bargmann CI, Fraser A, Kamath RS, Ahringer J, et al. (Julio de 2003). "Genes que actúan aguas abajo de DAF-16 para influir en la vida útil de Caenorhabditis elegans". Naturaleza . 424 (6946): 277–83. Código Bibliográfico : 2003Natur.424..277M . doi : 10.1038 / nature01789 . PMID 12845331 .
- ^ Kimura KD, Tissenbaum HA, Liu Y, Ruvkun G (agosto de 1997). "daf-2, un gen similar al receptor de insulina que regula la longevidad y la diapausia en Caenorhabditis elegans". Ciencia . 277 (5328): 942–6. doi : 10.1126 / science.277.5328.942 . PMID 9252323 .
- ^ Kenyon C (febrero de 2005). "La plasticidad del envejecimiento: conocimientos de mutantes de larga vida" . Celular . 120 (4): 449–60. doi : 10.1016 / j.cell.2005.02.002 . PMID 15734678 .
- ↑ a b Hu, 2007 Hu, PJ (2007). Dauer. En WormBook, The C. elegans Research Community, ed. 10.1895 / wormbook.1.144.1, http://www.wormbook.org .
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- ^ a b Pierce SB, Costa M, Wisotzkey R, Devadhar S, Homburger SA, Buchman AR, et al. (Marzo de 2001). "Regulación de la señalización del receptor DAF-2 por insulina humana e ins-1, un miembro de la familia de genes de insulina C. elegans inusualmente grande y diversa" . Genes y desarrollo . 15 (6): 672–86. doi : 10.1101 / gad.867301 . PMC 312654 . PMID 11274053 .
- ^ Lee SJ, Murphy CT, Kenyon C (noviembre de 2009). "La glucosa acorta la vida útil de C. elegans regulando negativamente la actividad de DAF-16 / FOXO y la expresión del gen de acuaporina" . Metabolismo celular . 10 (5): 379–91. doi : 10.1016 / j.cmet.2009.10.003 . PMC 2887095 . PMID 19883616 .