DAF-16 es el único ortólogo de la familia FOXO de factores de transcripción en el nematodo Caenorhabditis elegans . [1] Es responsable de activar los genes implicados en la longevidad , la lipogénesis , la supervivencia al choque térmico y las respuestas al estrés oxidativo . [2] [3] También protege a C.elegans durante la privación de alimentos, lo que hace que se transforme en un estado similar a la hibernación , conocido como Dauer . [4]DAF-16 se destaca por ser el factor de transcripción principal necesario para la prolongación profunda de la vida útil observada tras la mutación del receptor DAF-2 similar a la insulina . [5] El gen ha jugado un papel importante en la investigación de la longevidad y la vía de señalización de la insulina, ya que se encuentra en C. elegans , un organismo modelo de envejecimiento exitoso. [6]
DAF-16 es un gen conservado en todas las especies, con homólogos que se encuentran en C. elegans , humanos , ratones y Drosophila (moscas de la fruta). [7] En C. elegans , DAF-16 se encuentra en el cromosoma 1 , en la posición 175-268. [8] Está compuesto por 15 exones . [9] DAF-16 también se encuentra aguas abajo de DAF-2 , que emite señales en la vía IIS . Los mutantes en esta vía envejecen más lentamente y tienen una vida útil hasta el doble de lo normal. [10]Otros estudios han demostrado que la extensión de la vida útil depende de DAF-16. [11] Otras consecuencias de las mutaciones en el gen DAF-16 es la incapacidad para formar dauers. [12]
DAF-16 codifica FOXO (proteína O de caja de Forkhead), que se une a los promotores de genes que contienen la secuencia TTGTTTAC en su región reguladora; este es el elemento de unión de DAF-16 (DBE). [13] FOXO está involucrado en la vía de señalización de insulina / IGF1 (IIS) que afecta la longevidad , lipogénesis , formación de dauer , choque térmico y respuestas al estrés oxidativo , mediante la activación de proteínas como MnSOD y catalasa . [14] La expresión de FOXO en el intestino normalmente conduce a señales de longevidad. [15]Se ha demostrado que FOXO tiene un papel protector contra el cáncer , ya que regula y suprime los genes implicados en la formación de tumores . [16] También tiene un papel protector contra la distrofia muscular . [17] FOXO también es importante en el desarrollo embrionario , ya que promueve la apoptosis . [18]
La insulina y el IGF1 son hormonas peptídicas que dictan funciones energéticas como el metabolismo de la glucosa y los lípidos . [19] La vía de señalización se conserva evolutivamente y se encuentra en todas las especies . [20] La señalización se produce a través de quinasas como PI3K para producir productos de fosfolípidos como AKT . [21] Esto provoca la fosforilación aguas abajo de objetivos como DAF-16 por una cascada de fosforilación , bloqueando la entrada nuclear. Por lo tanto, una reducción en la señalización de la insulina generalmente conduce a un aumento en la expresión de FOXO, ya que la AKT ya no inhibe DAF-16. [22]Cuando no está fosforilado, DAF-16 es activo y está presente en el núcleo, [23] por lo que FOXO se puede transcribir y puede regular al alza la producción de aproximadamente 100 proteínas beneficiosas que aumentan la longevidad. [24]
C. elegans es la única especie conocida que contiene el gen DAF-16, [25] aunque los ortólogos se conservan en todas las especies. [26] DAF-16 puede localizarse en el núcleo o el citoplasma , según los recursos. [27] En condiciones ricas en nutrientes, DAF-2 y AKT-1 / AKT-2 en la vía de la insulina inhiben la entrada de DAF-16 al núcleo a medida que se fosforila . Sin embargo, la inanición, el calor y el estrés oxidativo inhiben la fosforilación por AKT y permiten la localización de DAF-16 en el núcleo. [28] DAF-16 se secuestra en el citoplasma cuando se asocia con ftt-2 .[29] La translocación al núcleo y la traducción de los genes de longevidad ocurre después de que DAF-16 se asocia con prmpt-1 [30] La translocación al núcleo también es promovida por jnk-1 en el estrés por calor y sek-1 en el estrés oxidativo. [31] [32]
La isoforma by la isoforma c se expresan en músculos , ectodermo , intestino y neuronas . [33] La isoforma b también se expresa en la faringe . [34] La expresión puede ser inducida por ácido quínico . [35]