El dominio de la muerte ( DD ) es un módulo de interacción de proteínas compuesto por un paquete de seis hélices alfa . DD es una subclase de motivo proteico conocida como el pliegue de la muerte y está relacionada en secuencia y estructura con el dominio efector de muerte ( DED ) y el dominio de reclutamiento de caspasas ( CARD ), que funcionan en vías similares y muestran propiedades de interacción similares. [2] Los DD se unen entre sí formando oligómeros. Los mamíferos tienen numerosas y diversas proteínas que contienen DD. [3] Dentro de estas proteínas, los dominios DD se pueden encontrar en combinación con otros dominios, que incluyen: CARD, DED, repeticiones de anquirina, pliegues de tipo caspasa , dominios de quinasa , cremalleras de leucina , repeticiones ricas en leucina (LRR), dominios TIR y dominios ZU5. [4]
Dominio de la muerte | ||||||||||
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Identificadores | ||||||||||
Símbolo | Muerte | |||||||||
Pfam | PF00531 | |||||||||
InterPro | IPR000488 | |||||||||
INTELIGENTE | MUERTE | |||||||||
PROSITE | PDOC50017 | |||||||||
SCOP2 | 1ddf / SCOPe / SUPFAM | |||||||||
CDD | cd01670 | |||||||||
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Algunas proteínas que contienen DD están implicadas en la regulación de la apoptosis y la inflamación a través de su activación de caspasas y NF-κB , que típicamente implica interacciones con receptores de citoquinas TNF (factor de necrosis tumoral) . [5] [6] En los seres humanos, ocho de los más de 30 receptores de TNF conocidos contienen DD en sus colas citoplásmicas; varios de estos receptores de TNF utilizan la activación de caspasa como mecanismo de señalización. El DD media la autoasociación de estos receptores, dando así la señal a eventos posteriores que conducen a la apoptosis. Otras proteínas que contienen DD, como ankyrin , MyD88 y pelle , probablemente no estén directamente involucradas en la señalización de la muerte celular. Las proteínas que contienen DD también tienen vínculos con la inmunidad innata , comunicándose con receptores tipo Toll a través de proteínas adaptadoras bipartitas como MyD88. [7]
La superfamilia DD es una de las superfamilias de dominios más grandes y estudiadas. Actualmente comprende cuatro subfamilias, la subfamilia de dominio de muerte (DD), la subfamilia de dominio efector de muerte (DED), la subfamilia de dominio de reclutamiento de caspasas (CARD) y la subfamilia de dominio de pirina (PYD). Estas proteínas se conservan evolutivamente en muchos organismos multicelulares como mamíferos, Drosophila y C. elegans. [8] Según un análisis del genoma, hay 32 DD, 7 DED, 28 CARD y 19 PYD en el genoma humano. [9]
Debido al gran tamaño de la superfamilia de proteínas de la familia del dominio de muerte, algunas proteínas del dominio de muerte pueden tener un papel que desempeñar en el cáncer y muchas otras infecciones a través de varias familias de proteínas DD y alteraciones genéticas específicas que tienen una función posterior para inducir la apoptosis celular. Muchas de estas alteraciones se producen en genes que codifican mediadores de apoptosis o necroptosis, lo que permite potencialmente el desarrollo de resistencia a la muerte celular, una característica importante del cáncer. Muchos cánceres contienen un oncogén que inhibe el complejo MHC en la superficie celular para que no presente antígenos a las células inmunes. Muchas de estas neoplasias malignas tienen un subconjunto de casos que albergan alteraciones genómicas en componentes de vías de muerte celular intrínsecas o extrínsecas, incluida la amplificación y sobreexpresión del dominio de muerte asociado a Fas (FADD) y el inhibidor de proteínas de apoptosis (IAP), así como mutaciones. en genes que codifican caspasa. Un ejemplo de esto puede verse en los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello. (HNSCC) Los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello se encuentran entre los cánceres con mayor frecuencia de desregulación en los genes que codifican los componentes de la vía de muerte celular, y casi la mitad de todos los casos presentan tales alteraciones genómicas. [10]
Además del cáncer, se considera que la desregulación de la señalización de la proteína del receptor de muerte y el reclutamiento del dominio de muerte influyen en muchas otras enfermedades humanas. En particular, el dominio de muerte Fas puede tener mutaciones que conducen al síndrome linfoproliferativo autoinmune, cáncer de pulmón y carcinoma de células escamosas. [11] La señalización defectuosa de Fas puede provocar una interrupción en la función del complejo de señalización inductor de muerte (DISC).
Específicamente, en ALPS, se encuentra que la apoptosis celular que ocurre a través de la vía CD95, una proteína transmembrana, es vital para controlar la proliferación de linfocitos activados y regula la homeostasis de los linfocitos. En particular, la mutación de dos puntos que ocurre en los sitios A1009G, E256G, puede causar un defecto en las vías apoptóticas en personas que tienen ALPS (Peters, 1999). La mayoría de los pacientes con ALPS tienen mutaciones en el gen Fas y se han mapeado más de 70 mutaciones en su DD intracelular. [9]
Ver también
- Base de datos de Death Domain
Referencias
- ^ Huang B, Eberstadt M, Olejniczak ET, Meadows RP, Fesik SW (1996). "Estructura de RMN y mutagénesis del dominio de muerte Fas (APO-1 / CD95)". Naturaleza . 384 (6610): 638–41. Código Bibliográfico : 1996Natur.384..638H . doi : 10.1038 / 384638a0 . PMID 8967952 . S2CID 2492303 .
- ^ Weber CH, Vincenz C (agosto de 2001). "La superfamilia del dominio de la muerte: ¿una historia de dos interfaces?". Trends Biochem. Sci . 26 (8): 475–81. doi : 10.1016 / S0968-0004 (01) 01905-3 . PMID 11504623 .
- ^ Feinstein E, Kimchi A, Wallach D, Boldin M, Varfolomeev E (septiembre de 1995). "El dominio de la muerte: un módulo compartido por proteínas con diversas funciones celulares". Trends Biochem. Sci . 20 (9): 342–4. doi : 10.1016 / S0968-0004 (00) 89070-2 . PMID 7482697 .
- ^ Reed JC, Doctor KS, Godzik A (junio de 2004). "Los dominios de la apoptosis: una perspectiva genómica". Sci. STKE . 2004 (239): re9. doi : 10.1126 / stke.2392004re9 . PMID 15226512 . S2CID 40047696 .
- ^ Wajant H (2003). "Receptores de muerte". Ensayos Biochem . 39 : 53–71. doi : 10.1042 / bse0390053 . PMID 14585074 .
- ^ Bhardwaj A, Aggarwal BB (septiembre de 2003). "Coreografía de vida y muerte mediada por receptores". J. Clin. Immunol . 23 (5): 317–32. doi : 10.1023 / A: 1025319031417 . PMID 14601641 . S2CID 9856850 .
- ^ O'Neill LA, Dunne A, Edjeback M, Gray P, Jefferies C, Wietek C (2003). "Mal y MyD88: proteínas adaptadoras implicadas en la transducción de señales por receptores tipo Toll". J. Endotoxin Res . 9 (1): 55–9. doi : 10.1179 / 096805103125001351 . PMID 12691620 .
- ^ Georgel P, Naitza S, Kappler C, Ferrandon D y col. (2001). "La inmunodeficiencia de Drosophila (IMD) es una proteína de dominio de muerte que activa la defensa antibacteriana y puede promover la apoptosis". Célula de desarrollo . 1 (4): 503–514. doi : 10.1016 / S1534-5807 (01) 00059-4 . ISSN 1534-5807 . PMID 11703941 .
- ^ a b Park HH, Lo YC, Lin SC, Wang L, Yang JK, Wu H (2007). "La superfamilia del dominio de muerte en la señalización intracelular de apoptosis e inflamación" . Revisión anual de inmunología . 25 : 561–86. doi : 10.1146 / annurev.immunol.25.022106.141656 . PMC 2904440 . PMID 17201679 .
- ^ Derakhshan A, Chen Z, Van Waes C (2017). "Inhibidor de la diana terapéutica de moléculas pequeñas de proteínas de apoptosis en cánceres con desregulación de vías extrínsecas e intrínsecas de muerte celular" . Investigación clínica del cáncer . 23 (6): 1379-1387. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2172 . PMC 5354945 . PMID 28039268 .
- ^ "Resumen de la enfermedad" . Death Domain.org . Consultado el 30 de mayo de 2017 .