La anemia de Diamond-Blackfan ( DBA ) es una aplasia eritroide congénita que suele presentarse en la infancia . [3] El DBA causa recuentos bajos de glóbulos rojos ( anemia ), sin afectar sustancialmente a los otros componentes sanguíneos (las plaquetas y los glóbulos blancos ), que generalmente son normales. Esto contrasta con el síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond , en el que el defecto de la médula ósea resulta principalmente en neutropenia , y la anemia de Fanconi , donde todas las líneas celulares se ven afectadas y resulta en pancitopenia. .
Anemia de Diamond-Blackfan | |
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Otros nombres | Anemia de Blackfan-Diamond, aplasia pura hereditaria de glóbulos rojos, [1] eritroblastopenia hereditaria [2] |
Especialidad | Hematología |
Una variedad de otras anomalías congénitas también pueden ocurrir en DBA.
Signos y síntomas
Anemia de Diamond-Blackfan se caracteriza por normocítica o macrocítica anemia (bajos de glóbulos rojos recuentos) con eritroides disminución de las células progenitoras en la médula ósea . Esto generalmente se desarrolla durante el período neonatal . Aproximadamente el 47% de las personas afectadas también tienen una variedad de anomalías congénitas , que incluyen malformaciones craneofaciales , anomalías en el pulgar o en las extremidades superiores, defectos cardíacos, malformaciones urogenitales y paladar hendido . [4] A veces se observa bajo peso al nacer y retraso generalizado del crecimiento. Los pacientes con DBA tienen un riesgo modesto de desarrollar leucemia y otras neoplasias malignas. [ cita requerida ]
Genética
La mayoría de las genealogías sugieren un modo de herencia autosómico dominante [1] con penetrancia incompleta. [5] Aproximadamente del 10 al 25% de los DBA ocurren con antecedentes familiares de enfermedad.
Acerca de 25-50% de las causas de DBA se han relacionado con anormales ribosomal de proteínas los genes . [1] [6] La enfermedad se caracteriza por heterogeneidad genética , que afecta a diferentes loci de genes ribosómicos: [7] Se han demostrado excepciones a este paradigma, como mutaciones raras del factor de transcripción GATA1 [8] [9] y empalme alternativo avanzado de un gen involucrado en el metabolismo del hierro, SLC49A1 ( FLVCR1 ). [6] [10]
nombre | cromosoma | genotipo [7] | fenotipo | proteína | disrupción (citar) (citar) |
DBA1 [7] | 19q13.2 | 603474 | 105650 | RPS19 | 30S a 18S [11] : 291 (citar) |
DBA2 | 8p23-p22 | desconocido | 606129 | ||
DBA3 | 10q22-q23 | 602412 | 610629 | RPS24 [12] | 30S a 18S [11] : 291 (citar) |
DBA4 | 15q | 180472 | 612527 | RPS17 [13] | 30S a 18S [11] : 291 |
DBA5 | 3q29-qter | 180468 | 612528 | RPL35A [14] | 32S a 5.8S / 28S [11] : 291 (citar) |
DBA6 | 1p22.1 | 603634 | 612561 | RPL5 [15] | 32S a 5.8S / 28S [11] : 291 |
DBA7 | 1p36.1-p35 | 604175 | 612562 | RPL11 [15] | 32S a 5.8S / 28S [11] : 291 |
DBA8 | 2p25 | 603658 | 612563 | RPS7 [15] | 30S a 18S [11] : 291 |
DBA9 | 6p | 603632 | 613308 | RPS10 [7] | 30S a 18S [16] |
DBA10 | 12q | 603701 | 613309 | RPS26 | 30S a 18S [17] |
DBA11 | 17p13 | 603704 | 614900 | RPL26 | 30S a 18S [17] |
DBA12 | 3p24 | 604174 | 615550 | RPL15 | 45S a 32S [18] |
DBA13 | 14q | 603633 | 615909 | RPS29 | |
"otro" | TSR2 , [19] RPS28 , [19] GATA1 SLC49A1 ( FLVCR1 ) [6] |
En 1997, se identificó un paciente que lleva un equilibrado rara translocación cromosómica que implica el cromosoma 19 y el cromosoma X . Esto sugirió que el gen afectado podría estar en una de las dos regiones que fueron interrumpidas por esta anomalía citogenética . El análisis de ligamiento en las familias afectadas también implicó a esta región en la enfermedad y condujo a la clonación del primer gen DBA. Alrededor del 20 al 25% de los casos de DBA son causados por mutaciones en el gen de la proteína ribosómica S19 (RPS19) en el cromosoma 19 en la posición citogenética 19q13.2. Se encontró que algunos parientes de pacientes con DBA no diagnosticados previamente tenían mutaciones y también tenían niveles aumentados de adenosina desaminasa en sus glóbulos rojos, pero no tenían otros signos evidentes de enfermedad.
Un estudio posterior de familias sin evidencia de mutaciones de RPS19 determinó que 18 de 38 familias mostraban evidencia de participación de un gen desconocido en el cromosoma 8 en 8p23.3-8p22. [20] El defecto genético preciso en estas familias aún no se ha delineado.
Las malformaciones se observan con mayor frecuencia con las mutaciones DBA6 RPL5 y DBA7 RPL11 . [5]
Las anomalías genéticas que sustentan la combinación de fenotipos de DBA con síndrome de Treacher Collins (TCS) / disostosis mandibulofacial (MFD) son heterogéneos, incluido RPS26 (el gen conocido DBA10), TSR2 que codifica un socio de unión directo de RPS26 y RPS28 . [19]
Base molecular
El fenotipo de los pacientes con DBA sugiere un defecto hematológico de las células madre que afecta específicamente a la población de progenitores eritroides. Se podría predecir que la pérdida de la función ribosómica afectaría la traducción y la biosíntesis de proteínas en general y afectaría a muchos tejidos. Sin embargo, el DBA se caracteriza por la herencia dominante y surge de la pérdida parcial de la función ribosómica, por lo que es posible que los progenitores eritroides sean más sensibles a esta función disminuida, mientras que la mayoría de los otros tejidos se ven menos afectados.
Diagnóstico
Por lo general, el diagnóstico de DBA se realiza mediante un hemograma y una biopsia de médula ósea .
El diagnóstico de DBA se realiza sobre la base de anemia, recuentos bajos de reticulocitos (glóbulos rojos inmaduros) y precursores eritroides disminuidos en la médula ósea. Las características que respaldan el diagnóstico de DBA incluyen la presencia de anomalías congénitas, macrocitosis , hemoglobina fetal elevada y niveles elevados de adenosina desaminasa en los glóbulos rojos. [21]
La mayoría de los pacientes se diagnostican en los dos primeros años de vida. Sin embargo, algunas personas levemente afectadas solo reciben atención después de que se identifica a un miembro de la familia más gravemente afectado. [ cita requerida ] Aproximadamente el 20-25% de los pacientes con DBA pueden identificarse con una prueba genética para detectar mutaciones en el gen RPS19 .
Tratamiento
Los corticosteroides se pueden usar para tratar la anemia en DBA. En un gran estudio de 225 pacientes, el 82% respondió inicialmente a esta terapia, aunque se observaron muchos efectos secundarios. [22] Algunos pacientes siguieron respondiendo a los esteroides, mientras que la eficacia disminuyó en otros. Las transfusiones de sangre también se pueden usar para tratar la anemia severa en DBA. Pueden ocurrir períodos de remisión , durante los cuales no se requieren transfusiones ni tratamientos con esteroides. El trasplante de médula ósea (BMT) puede curar los aspectos hematológicos del DBA. Esta opción puede considerarse cuando los pacientes se vuelven dependientes de las transfusiones porque las transfusiones frecuentes pueden provocar una sobrecarga de hierro y daño orgánico. Sin embargo, los eventos adversos de los BMT pueden superar a los de la sobrecarga de hierro. [23] Un estudio de 2007 [24] mostró la eficacia de la suplementación con leucina e isoleucina en un paciente. Se están realizando estudios más amplios. [ cita requerida ]
Historia
Observado por primera vez por Hugh W. Josephs en 1936, [1] [25] la afección lleva el nombre de los pediatras Louis K. Diamond y Kenneth Blackfan , quienes describieron la anemia hipoplásica congénita en 1938. [26] La respuesta a los corticosteroides se informó en 1951. . [1] En 1961, Diamond y sus colegas presentaron datos longitudinales de 30 pacientes y observaron una asociación con anomalías esqueléticas. [27] En 1997, se determinó que una región del cromosoma 19 portaba un gen mutado en algunos DBA. [28] [29] En 1999, se encontró que las mutaciones en el gen de la proteína ribosómica S19 (RPS19) estaban asociadas con la enfermedad en 42 de 172 pacientes con DBA. [30] En 2001, se localizó un segundo gen DBA en una región del cromosoma 8 y se infirió una mayor heterogeneidad genética. [31] Posteriormente se identificaron genes adicionales. [7]
Ver también
- Lista de condiciones hematológicas
- Aplasia pura de glóbulos rojos
Referencias
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enlaces externos
Clasificación | D
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Recursos externos |
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- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la anemia de Diamond-Blackfan
- Entradas de OMIM sobre la anemia de Diamond-Blackfan
- Anemia de Diamond – Blackfan Genética Inicio Referencia