El empalme alternativo , o empalme de ARN alternativo , o empalme diferencial , es un proceso de empalme alternativo durante la expresión génica que permite que un solo gen codifique múltiples proteínas . En este proceso, los exones particulares de un gen pueden incluirse o excluirse del ARN mensajero (ARNm) procesado final producido a partir de ese gen. [1] Esto significa que los exones se unen en diferentes combinaciones, lo que da lugar a diferentes cadenas de ARNm (alternativas). En consecuencia, las proteínas traducidas de alternativamentelos ARNm empalmados contendrán diferencias en su secuencia de aminoácidos y, a menudo, en sus funciones biológicas (ver Figura). En particular, el empalme alternativo permite que el genoma humano dirija la síntesis de muchas más proteínas de las que cabría esperar de sus 20.000 genes codificadores de proteínas.
El empalme alternativo ocurre como un fenómeno normal en eucariotas , donde aumenta considerablemente la biodiversidad de proteínas que pueden ser codificadas por el genoma; [1] en humanos, ~95% de los genes multiexónicos se empalman alternativamente. [2] Se observan numerosos modos de empalme alternativo, de los cuales el más común es la omisión de exón . En este modo, un exón particular puede incluirse en mRNAs bajo algunas condiciones o en tejidos particulares, y omitirse del mRNA en otros. [1]
La producción de ARNm empalmados alternativamente está regulada por un sistema de proteínas que actúan en trans que se unen a los sitios que actúan en cis en el propio transcrito primario . Dichas proteínas incluyen activadores de empalme que promueven el uso de un sitio de empalme particular y represores de empalme que reducen el uso de un sitio particular. Los mecanismos de empalme alternativo son muy variables y constantemente se encuentran nuevos ejemplos, particularmente mediante el uso de técnicas de alto rendimiento. Los investigadores esperan dilucidar por completo los sistemas reguladores involucrados en el empalme, de modo que los productos de empalme alternativos de un gen determinado en condiciones particulares ("variantes de empalme") puedan predecirse mediante un "código de empalme". [3] [4]
Las variaciones anormales en el empalme también están implicadas en la enfermedad ; una gran proporción de los trastornos genéticos humanos resultan de variantes de corte y empalme. [3] También se cree que las variantes de empalme anormales contribuyen al desarrollo del cáncer, [5] [6] [7] [8] y los genes del factor de empalme con frecuencia mutan en diferentes tipos de cáncer. [8]
El empalme alternativo se observó por primera vez en 1977. [9] [10] El adenovirus produce cinco transcripciones primarias al principio de su ciclo infeccioso, antes de la replicación del ADN viral, y una adicional más tarde, después de que comienza la replicación del ADN. Las primeras transcripciones primarias continúan produciéndose después de que comienza la replicación del ADN. La transcripción primaria adicional que se produce al final de la infección es grande y proviene de 5/6 del genoma del adenovirus de 32 kb. Esto es mucho más grande que cualquiera de los adenovirus individualesARNm presentes en las células infectadas. Los investigadores descubrieron que el transcrito de ARN primario producido por el adenovirus tipo 2 en la fase tardía se empalmaba de muchas maneras diferentes, lo que resultaba en ARNm que codificaban diferentes proteínas virales. Además, la transcripción primaria contenía múltiples sitios de poliadenilación , dando diferentes extremos 3' para los ARNm procesados. [11] [12] [13]
En 1981, se caracterizó el primer ejemplo de corte y empalme alternativo en una transcripción de un gen endógeno normal . [11] Se descubrió que el gen que codifica la hormona tiroidea calcitonina se empalma alternativamente en células de mamíferos. La transcripción primaria de este gen contiene 6 exones; el ARNm de calcitonina contiene los exones 1–4 y termina después de un sitio de poliadenilación en el exón 4. Se produce otro ARNm a partir de este pre-ARNm saltando el exón 4 e incluye los exones 1–3, 5 y 6. Codifica una proteína conocida como CGRP ( péptido relacionado con el gen de la calcitonina ). [14] [15]A principios de la década de 1980 también se observaron ejemplos de corte y empalme alternativo en transcritos de genes de inmunoglobina en mamíferos. [11] [16]