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Donepezilo
Donepezil skeletal.svg
Datos clinicos
Nombres comercialesAricept, otros
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa697032
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : B3
Vías de administraciónPor vía oral ( tabletas ) La absorción no se ve afectada por la comida o la hora del día. [1]
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta)
  • EE . UU . : solo ℞
  • En general: ℞ (solo con receta)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad100% [1] [2]
Enlace proteico96%, albúmina (aproximadamente 75%) y glicoproteína ácida alfa1 (21%). [2] [1]
MetabolismoCYP2D6 , CYP3A4 y glucuronidación . [1] Cuatro metabolitos principales, dos de los cuales están activos. [2] [1]
Inicio de acciónNiveles plasmáticos máximos en 3-4 h. [2] [1]
Vida media de eliminación70 horas [3] Alrededor de 100 horas en pacientes ancianos. [1]
Duración de la acciónCon la dosificación diaria, la concentración en estado de equilibrio se alcanza en 15 a 21 días. [2] [1]
Excreción0,11-0,13 (l / h / kg); excretado principalmente por los riñones. Alrededor del 17% se excreta inalterado en la orina. Aproximadamente del 15% al ​​20% se excreta en las heces. [1] [2] La depuración en estado estable es similar en todas las edades. [1]
Identificadores
  • ( RS ) -2 - [(1-Bencil-4-piperidil) metil] -5,6-dimetoxi-2,3-dihidroinden-1-ona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Ligando PDB
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.125.198 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 24 H 29 N O 3
Masa molar379.500  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
QuiralidadMezcla racémica
Sonrisas
  • O = C2c1cc (OC) c (OC) cc1CC2CC4CCN (Cc3ccccc3) CC4
InChI
  • EnChI = 1S / C24H29NO3 / c1-27-22-14-19-13-20 (24 (26) 21 (19) 15-23 (22) 28-2) 12-17-8-10-25 (11- 9-17) 16-18-6-4-3-5-7-18 / h3-7,14-15,17,20H, 8-13,16H2,1-2H3 chequeY
  • Clave: ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N chequeY
  (verificar)

Donepezil , vendido como el nombre comercial de Aricept entre otros, es un medicamento que se usa para tratar la enfermedad de Alzheimer . [4] Parece resultar en un pequeño beneficio en la función mental y la capacidad para funcionar. [5] Sin embargo, no se ha demostrado que el uso cambie la progresión de la enfermedad. [6] El tratamiento debe suspenderse si no se observa ningún beneficio. [7] Se toma por vía oral. [4]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, dificultad para dormir, agresión, diarrea, cansancio y calambres musculares. [4] [7] Los efectos secundarios graves pueden incluir ritmos cardíacos anormales , necesidad frecuente de orinar y convulsiones . [4] El donepezilo es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de acción central y no está relacionado estructuralmente con otros agentes anticolinesterasa . [4] [1]

Donepezil fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1996. [4] Está disponible como medicamento genérico . [7] En 2018, fue el medicamento número 128 más recetado en los Estados Unidos, con más de 5  millones de recetas. [8] [9]

Usos médicos [ editar ]

Enfermedad de Alzheimer [ editar ]

No hay evidencia de que el donepezilo u otros agentes similares alteren el curso o la progresión de la enfermedad de Alzheimer . Los estudios controlados de seis a doce meses han demostrado beneficios modestos en la cognición o el comportamiento. [10] El Instituto Nacional para la Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) recomienda el donepezil como una opción en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. [11] Sin embargo, la persona debe ser revisada con frecuencia y, si no hay un beneficio significativo, debe detenerse. [11] En 2006, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . También aprobó el donepezilo para el tratamiento de la demencia leve, moderada y grave en la enfermedad de Alzheimer. [12]

Otro [ editar ]

  • Demencia con cuerpos de Lewy : algunos estudios han demostrado los beneficios del donepezilo para el tratamiento de los síntomas cognitivos y conductuales en la demencia con cuerpos de Lewy. [1]
  • Lesión cerebral traumática : algunas investigaciones sugieren una mejora en la disfunción de la memoria en pacientes con lesión cerebral traumática con el uso de donepezilo. [1]
  • Demencia vascular : los estudios han demostrado que el donepezilo puede mejorar la cognición en pacientes con demencia vascular, pero no el funcionamiento global en general. [1]
  • Demencia asociada con la enfermedad de Parkinson : alguna evidencia sugiere que el donepezilo puede mejorar la cognición, la función ejecutiva y el estado global en la demencia por enfermedad de Parkinson. [1]

Efectos adversos [ editar ]

En los ensayos clínicos, los eventos adversos más comunes que llevaron a la interrupción fueron náuseas , diarrea y vómitos. [13] [14] Otros efectos secundarios incluyeron dificultad para dormir, calambres musculares y pérdida de apetito. La mayoría de los efectos secundarios se observaron en pacientes que tomaban la dosis de 23 mg en comparación con dosis de 10 mg o menores. Los efectos secundarios son leves y transitorios en la mayoría de los pacientes, duran hasta tres semanas y generalmente mejoran incluso con el uso continuado. [15] [1]

El donepezilo, al igual que otros inhibidores de la colinesterasa, puede causar pesadillas debido a una mayor activación de la corteza de asociación visual durante el sueño REM . [1] La dosificación de donepezil por la mañana puede reducir la frecuencia de las pesadillas. [1]

Precauciones [ editar ]

Donepezilo debe usarse con precaución en personas con enfermedad cardíaca, alteraciones de la conducción cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica , asma , arritmia cardíaca grave y síndrome del seno enfermo . [15]

Las personas con enfermedad de úlcera péptica o que toman AINE deben usarlo con precaución porque se observó un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal. [15] También se observaron latidos cardíacos lentos y desmayos en personas con problemas cardíacos. Estos síntomas pueden parecer más frecuentes al iniciar el tratamiento o aumentar la dosis de donepezilo. Aunque la aparición de convulsiones es poco común, las personas que tienen predisposición a las convulsiones deben tratarse con precaución. [15]

Si el donepezilo diario se ha suspendido durante 7 días o menos, se recomienda reiniciar con la misma dosis, mientras que si la suspensión dura más de 7 días, se sugiere retitrar a partir de 5 mg diarios. [16] [17]

Mecanismo de acción [ editar ]

El donepezilo se une e inactiva de manera reversible las colinesterasas, inhibiendo así la hidrólisis de la acetilcolina. Esto aumenta las concentraciones de acetilcolina en las sinapsis colinérgicas. [1]

El mecanismo de acción preciso del donepezilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer no se comprende completamente. Ciertamente, la enfermedad de Alzheimer implica una pérdida sustancial de los elementos del sistema colinérgico y generalmente se acepta que los síntomas de la enfermedad de Alzheimer están relacionados con este déficit colinérgico, particularmente en la corteza cerebral y otras áreas del cerebro. [18] [19] Se observa que la formación del hipocampo juega un papel importante en los procesos de control de la atención, la memoria y el aprendizaje. Se ha encontrado que solo la gravedad de la pérdida de neuronas colinérgicas del sistema nervioso central (SNC) se correlaciona con la gravedad del deterioro cognitivo.

Además de sus acciones como un inhibidor de acetilcolinesterasa, se ha encontrado donepezil para actuar como un potente agonista de la σ 1 receptor (K i = 14,6 nM), y se ha demostrado para producir específicos antiamnestic efectos en animales principalmente a través de esta acción. [20]

También se han propuesto algunos mecanismos no colinérgicos. [1] El donepezilo regula al alza los receptores nicotínicos en las neuronas corticales , lo que aumenta la propiedad neuroprotectora . [1] Inhibe de forma reversible las corrientes de sodio activadas por voltaje y retrasa las corrientes rectificadoras de potasio y las corrientes rápidas de potasio transitorias, aunque es poco probable que esta acción contribuya a los efectos clínicos. [1]

Estereoquímica [ editar ]

Los medicamentos con donepezilo son racematos . [21]

Enantiómeros

( R ) -Donepezilo
( S ) -Donepezilo

Historia [ editar ]

Donepezilo inhibidor de la acetilcolinesterasa de Torpedo californica [22]
Pastilla Aricept de 10 mg

La investigación que condujo al desarrollo del donepezil comenzó en 1983 en Eisai , y en 1996, Eisai recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (USFDA) para el donepezil bajo la marca Aricept , que comercializó conjuntamente con Pfizer . [23] El equipo de Eisai estaba dirigido por Hachiro Sugimoto . [24]

En 2011, Aricept era el tratamiento para la enfermedad de Alzheimer más vendido del mundo. [25] El primer donepezil genérico estuvo disponible en noviembre de 2010 con la aprobación de la FDA de una formulación preparada por Ranbaxy Labs . [26] En abril de 2011, una segunda formulación genérica, de Wockhardt , recibió la aprobación de comercialización provisional de la USFDA . [27]

Investigación [ editar ]

El donepezilo se ha probado en otros trastornos cognitivos , incluida la demencia con cuerpos de Lewy , [28] y la demencia vascular , [29] pero actualmente no está aprobado para estas indicaciones. También se ha descubierto que el donepezilo mejora la apnea del sueño en personas con Alzheimer. [30] También mejora la marcha en personas con Alzheimer leve. [31]

Donepezilo también se ha estudiado en personas con deterioro cognitivo leve , esquizofrenia , trastorno por déficit de atención , deterioro cognitivo posterior a la cirugía de derivación coronaria , [32] deterioro cognitivo asociado con esclerosis múltiple , síndrome CADASIL y síndrome de Down . Un ensayo de tres años de los Institutos Nacionales de la Salud en personas con deterioro cognitivo leve informó que el donepezil fue superior al placebo para retrasar la tasa de progresión a la demencia durante los primeros 18 meses del estudio, pero esto no se mantuvo a los 36 meses. [33]En un análisis secundario, un subgrupo de individuos con el genotipo apolipoproteína E4 mostró beneficios sostenidos con donepezil durante todo el estudio. [34] En este momento, sin embargo, donepezil no está indicado para la prevención de la demencia .

TDAH [ editar ]

La adición de donepezil con los medicamentos existentes para el TDAH ha mostrado resultados mixtos. [35] En las personas con síndrome de Tourette y TDAH, el donepezilo puede reducir los tics aunque no tuvo ningún efecto sobre los síntomas del TDAH. [35]

Trastorno generalizado del desarrollo [ editar ]

Se sugiere que el donepezilo, junto con otros inhibidores de la colinesterasa, puede causar problemas de comportamiento, irritabilidad , hiperactividad y dificultad en la comunicación social, que generalmente se observan en personas con trastorno generalizado del desarrollo , trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra manera o trastorno del espectro autista . [35]

Referencias [ editar ]

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  3. ^ Asiri, Yousif A .; Mostafa, Gamal AE (2010). "Donepezilo". Perfiles de sustancias farmacológicas, excipientes y metodología relacionada . 35 . Elsevier. págs. 117–50. doi : 10.1016 / s1871-5125 (10) 35003-5 . ISBN 978-0-12-380884-4. ISSN  1871-5125 . PMID  22469221 . Las concentraciones plasmáticas de donepezilo disminuyen con una vida media de aproximadamente 70 h. El sexo, la raza y los antecedentes de tabaquismo no tienen una influencia clínicamente significativa sobre las concentraciones plasmáticas de donepezilo [46-51].
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  16. ^ "Donepezilo: información sobre medicamentos de MedlinePlus" . MedlinePlus . 2019-12-22 . Consultado el 31 de diciembre de 2019 . Si olvidó tomar una dosis de donepezilo, omita la dosis omitida y continúe con su horario regular de dosificación. No tome una dosis doble para compensar la que olvidó. Si no toma donepezilo durante 1 semana o más, debe llamar a su médico antes de comenzar a tomar este medicamento nuevamente.
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Lectura adicional [ editar ]

  • Brenner, George D .; George M. Brenner (2000). Farmacología . Filadelfia: WB Saunders. ISBN 978-0-7216-7757-6.
  • Editora en jefe interina Louise Welbanks. (2000). Compendio de productos farmacéuticos y especialidades, 2000 (25ª ed.). Asociación Farmacéutica Canadiense. ISBN 978-0-919115-76-7.

Enlaces externos [ editar ]

  • "Donepezilo" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Acetilcolinesterasa: un artículo enzimático enorme que describe la estructura de la enzima acetilcolinesterasa diana en PDBe