La durotaxis es una forma de migración celular en la que las células son guiadas por gradientes de rigidez, que surgen de propiedades estructurales diferenciales de la matriz extracelular (MEC). La mayoría de las células normales migran hacia arriba en gradientes de rigidez (en la dirección de mayor rigidez). [1]
Historia de la investigación de la durotaxis
El proceso de durotaxis requiere que una célula perciba activamente el entorno, procese el estímulo mecánico y ejecute una respuesta. Originalmente, se creía que esto era una propiedad de metazoos emergente , ya que el fenómeno requiere un circuito sensorial complejo que depende de la comunicación de muchas células diferentes. Sin embargo, a medida que la riqueza de la literatura científica relevante creció a fines de la década de 1980 y durante la de 1990, se hizo evidente que las células individuales poseen la capacidad de hacer lo mismo. Las primeras observaciones de durotaxis en células aisladas fueron que los estímulos mecánicos podrían provocar el inicio y elongación de axones en las neuronas sensoriales y cerebrales de los pollos e inducir la motilidad en queratocitos epidérmicos de peces previamente estacionarios. [2] [3] [4] [5] También se observó que la rigidez de la ECM influye en la rigidez citoesquelética , el ensamblaje de fibronectina , la fuerza de las interacciones integrina- citoesquelética, la morfología y la velocidad de motilidad, todas las cuales influyen en la migración celular. [6] [7] [8] [9] [10]
Con información de las observaciones anteriores, Lo y sus colegas formularon la hipótesis de que las células individuales pueden detectar la rigidez del sustrato mediante un proceso de exploración táctil activa en el que las células ejercen fuerzas contráctiles y miden la deformación resultante en el sustrato. Con el apoyo de sus propios experimentos, este equipo acuñó el término "durotaxis" en su artículo en el Biophysical Journal en el año 2000. [11] Investigaciones más recientes respaldan las observaciones anteriores y el principio de durotaxis, con evidencia continua de la migración celular hacia la rigidez. gradientes y cambios morfológicos dependientes de la rigidez [1] [12] [13]
Rigidez del sustrato
La rigidez del ECM es significativamente diferente entre los tipos de células; por ejemplo, varía desde la ECM blanda del tejido cerebral hasta la del hueso rígido o la pared celular rígida de las células vegetales. Esta diferencia de rigidez es el resultado de las propiedades bioquímicas cualitativas y cuantitativas del ECM o, en otras palabras, la concentración y categorías de las diversas macromoléculas que forman la malla ECM. Aunque la ECM está compuesta por muchos componentes sintetizados intracelularmente, incluidos varios glicosaminoglicanos (GAG) y proteínas fibrosas como fibronectina , laminina , colágeno y elastina , son las dos últimas fibras las que tienen más influencia en la definición de las propiedades mecánicas de el ECM.
El colágeno es la proteína fibrosa que le da al ECM su resistencia a la tracción o rigidez. La elastina , como su nombre indica, es una proteína altamente elástica con un papel importante en los tejidos que necesitan volver a sus posiciones originales después de la deformación, como la piel , los vasos sanguíneos y los pulmones . Las concentraciones relativas de estos dos determinantes principales, junto con otros componentes de la matriz menos influyentes, determinan la rigidez del ECM. [14] Por ejemplo, se ha informado que la concentración de colágeno está correlacionada con la rigidez de la matriz, tanto in vivo como in vitro (geles). [15] [16]
Midiendo la rigidez
En la investigación biológica, la rigidez (o rigidez) se mide comúnmente utilizando el módulo de elasticidad de Young , la relación entre el esfuerzo y la deformación a lo largo de un eje, en pascales . Por tanto, un material con un módulo de Young alto es muy rígido. [17] El método más preciso y bien establecido para medir el módulo de Young de un tejido se basa en instrumentos, como el dispositivo de celda de carga Instron , que aplican directamente una carga mecánica y miden la deformación resultante. Ahora, el módulo de Young de un tejido se puede estimar de manera fácil y precisa sin escisión utilizando una variedad de técnicas de elastografía . Estos métodos inducen la distorsión en el tejido y miden las propiedades mecánicas, generalmente con ultrasonido o resonancia magnética (MRI). [18]
El módulo de Young se ha utilizado repetidamente para caracterizar las propiedades mecánicas de muchos tejidos del cuerpo humano. La rigidez de los tejidos animales varía en varios órdenes de magnitud, por ejemplo:
- Cartílago articular bovino - 950 kPa [19]
- Músculo esquelético de ratón - 12 kPa [20]
- Pulmón de cobaya - 5-6 kPa [21]
- Hígado fibrótico humano - 1,6 kPa, hígado humano sano 640 Pa [22]
- Cerebro de cerdo - 260-490 Pa [23]
Sintetizando rigidez variable
Las matrices de rigidez variable se diseñan comúnmente con fines experimentales y terapéuticos (por ejemplo, matrices de colágeno para la cicatrización de heridas [24] ). Los gradientes durotácticos se obtienen simplemente creando sustratos bidimensionales a partir de polímero (por ejemplo, acrilamida [13] o polidimetilsiloxano ) en los que la rigidez se controla mediante la densidad de reticulación, que a su vez se controla mediante la concentración de reticulante. El polímero debe estar recubierto con un material al que la célula pueda adherirse, como colágeno o fibronectina . Los propios gradientes a menudo se sintetizan como hidrogeles utilizando generadores de gradientes de microfluidos seguidos de fotopolimerización . [25]
Un avance de esta técnica es el uso de matrices 3D, que pueden guiar la migración celular en condiciones que se relacionan más con el entorno tridimensional natural de la célula. [26]
Mecanismos moleculares en durotaxis
El sitio de contacto celular con la matriz extracelular es la adhesión focal , un gran complejo de proteínas dinámico que conecta el citoesqueleto con las fibras ECM a través de varias capas organizadas de proteínas que interactúan. Las integrinas son las proteínas más externas y las que se unen directamente a los ligandos de ECM. Sin embargo, las adherencias focales son mucho más que simples anclas: sus proteínas tienen muchas funciones en la señalización. Estas proteínas, como la quinasa de adhesión focal (FAK), talina , vinculina , paxilina y α-actinina , interactúan con pequeñas GTPasas (Rho, Rac, Cdc42) y otras vías de señalización para transmitir incluso pequeños cambios en la rigidez de la matriz y, en consecuencia, responden con cambios en la forma celular, la contractilidad de la actomiosina y la organización citoesquelética. Como resultado, estos cambios pueden hacer que una célula reorganice su citoesqueleto para facilitar la migración direccional. [27] [28]
El citoesqueleto de una célula es una red de polímeros en constante fluctuación cuya organización depende en gran medida del entorno físico de la célula. En las adherencias focales, una célula ejerce una fuerza de tracción. En otras palabras, tira del ECM. Por tanto, la célula mantiene una homeostasis mecánica entre la rigidez de la ECM y la tensión citoesquelética a través de sus adherencias focales. Esta homeostasis es dinámica, ya que los complejos de adhesión focal se construyen, remodelan y desmontan continuamente. Esto conduce a cambios en la transducción de señales y respuestas celulares descendentes. [29] La señalización celular es un producto de las propiedades físicas y bioquímicas de la ECM y la interacción entre estas dos vías es crucial para comprender las respuestas celulares. Por ejemplo, la proteína morfogenética ósea (BMP), un factor de crecimiento, no puede inducir la osteogénesis bajo una tensión citoesquelética insuficiente. [30]
La fuente de tracción citoesquelética es la contractilidad de la actomiosina. El aumento de la rigidez externa conduce a una cascada de transducción de señales que activa la pequeña GTPasa Rho y la quinasa asociada a Rho (ROCK). ROCK, a su vez, controla la fosforilación de las cadenas ligeras de la miosina , un evento que desencadena la actividad de la miosina ATPasa y el acortamiento de las fibras de actina, provocando la contracción y tracción del ECM. [31] Aunque se desconoce la vía precisa que conecta la rigidez de la ECM con la actividad de ROCK, la observación de una mayor tracción en respuesta a una mayor rigidez de la ECM es suficiente para explicar el fenómeno de la durotaxis. La retroalimentación mecánica más fuerte tiraría de la célula hacia la región más rígida y causaría un sesgo en el movimiento direccional y tendría otras consecuencias en la organización de la adhesión focal y citoesquelética. [11]
En consecuencia, la durotaxis debe depender de un muestreo continuo de la rigidez de la ECM en el espacio y el tiempo en un proceso denominado mecanosensor de rigidez. [32] Investigaciones recientes han revelado que las adherencias focales individuales no necesariamente ejercen fuerzas de tracción estables en respuesta a la rigidez constante del ECM. De hecho, mientras que algunas adherencias focales individuales pueden mostrar fuerzas de tracción estables, otras exhiben tracción de tirón en la forma de un ciclo repetido de tirón y liberación. Las propiedades de las adherencias focales, ya sean estables o tirantes, son independientes de sus vecinas y, como tales, cada adherencia focal actúa de forma autónoma. Se ha demostrado que esta tracción tirante es prescindible para otras formas de migración celular, como la quimiotaxis y la haptotaxis, pero necesaria para la durotaxis. Las proteínas de adhesión focal (FAK / paxilina / vinculina), y sus interacciones dependientes de la fosforilación, así como su distribución asimétrica dentro de la célula (es decir, activación de YAP y translocación nuclear a través de pFAK activado por rigidez) [33] , son necesarias para exhibir un alto tracción y tracción a través de una amplia gama de rigideces ECM. Además, una reducción en la tensión de adhesión focal al transferir las células a un ECM más suave o al inhibir el ROCK da como resultado un cambio de adhesión focal de un estado estable a un estado de tirón. Por lo tanto, la detección mecánica de la rigidez permite que una celda muestree la rigidez de la matriz a la resolución del espaciado de adhesión focal dentro de una celda (≈1-5μm). [1]
La integración de señales bioquímicas y mecánicas puede permitir un ajuste fino de la migración celular. Sin embargo, se desconoce el razonamiento fisiológico detrás de la durotaxis, y específicamente la tendencia de las células a migrar hacia arriba en gradientes de rigidez.
Medir la tracción
El método moderno más frecuente y preciso para medir las fuerzas de tracción que las células ejercen sobre el sustrato se basa en la microscopía de fuerza de tracción (TFM). El principio detrás de este método es medir la deformación en el sustrato calculando el desplazamiento bidimensional de perlas fluorescentes que están incrustadas en la matriz. El TFM de alta resolución permite el análisis de las fuerzas de tracción en estructuras mucho más pequeñas, como adherencias focales, con una resolución espacial de ∼1 μm. [34]
Significación clínica
Se desconoce el papel de la durotaxis en condiciones fisiológicas. Puede servir para ajustar la respuesta de movimiento de una célula a las señales bioquímicas extracelulares, aunque se desconoce la contribución relativa de la durotaxis en un entorno fisiológico donde una célula está sujeta a otros impuestos (por ejemplo, quimiotaxis ) y, de hecho, puede probarse ser totalmente prescindible para la migración celular in vivo . El fenómeno también podría tener un papel en varios estados de enfermedad que incluyen el endurecimiento de los tejidos, como se describe a continuación.
Cáncer
Es una observación común que los tumores son más rígidos que el tejido circundante e incluso sirven como base para el autoexamen del cáncer de mama . De hecho, se ha informado que el tejido del cáncer de mama es hasta diez veces más rígido que el tejido normal. Además, un tumor en crecimiento y metástasis implica la cooperación de muchos tipos de células diferentes, como fibroblastos y células endoteliales , que poseen diferentes rigideces y podrían dar lugar a gradientes de rigidez local que guían la migración celular. [35] Existe una evidencia creciente de que la durotaxis juega un papel en la metástasis del cáncer . Los experimentos en ratones han demostrado que las células tumorales invaden preferentemente el estroma adyacente a lo largo de las fibras rígidas de colágeno. [36] Estas alineaciones rígidas de colágeno pueden usarse para identificar sitios focales de microinvasión de células tumorales de mama. [37] El embarazo, que tiene varios vínculos con la incidencia y el pronóstico del cáncer de mama, implica la involución mamaria posparto que se basa en la remodelación del colágeno y la inflamación que convierte estas fibras de colágeno en contrapartes más rígidas, estableciendo así un vínculo potencial entre el embarazo y las propiedades metastásicas. [38] Aunque algunas investigaciones muestran que los tumores más rígidos indican un aumento de la metástasis y una disminución de la supervivencia (lo que contradice el concepto de que las células durotácticas deberían ser más atraídas por el tumor y metastatizar menos), esto no es contrario a la intuición porque la señalización de la integrina dependiente del colágeno ha una amplia gama de consecuencias más allá de la durotaxis, incluida la inhibición del supresor de tumores PTEN mediante la regulación positiva del miARN miR-18a. [39] Además, hay pruebas de que el aumento de la rigidez del tumor se correlaciona de hecho con una disminución de la metástasis, como sugeriría el principio de durotaxis. [15]
Fibrosis hepática
La fibrosis del hígado es la acumulación de proteínas ECM, como el colágeno, que ocurre en muchas enfermedades hepáticas crónicas. [40] Se ha demostrado que el aumento de la rigidez del hígado (del colágeno existente) precede a la fibrosis y es necesario para la activación de los miofibroblastos fibrogénicos. [41] Los fibroblastos se mueven hacia el tejido más rígido a través de durotaxis, [33] y al alcanzarlo, se diferenciarán en miofibroblastos fibrogénicos. [42] Este vicioso circuito de retroalimentación positiva de la fibrosis dependiente de la durotaxis podría potencialmente ser un objetivo terapéutico para la prevención de la fibrosis hepática.
Aterosclerosis
La patología de la aterosclerosis depende en gran medida de la migración de las células del músculo liso vascular (CMLV) hacia la capa íntima de la túnica del vaso sanguíneo, donde pueden acumular lípidos, sufrir necrosis y elaborar la ECM (fibrosis). [43] También se ha demostrado que la migración de estas células depende de la rigidez, y la rigidez de la matriz afecta aún más su proliferación en respuesta a factores de crecimiento . [44] [45]
Modelos matemáticos
Se han utilizado varios modelos matemáticos para describir la durotaxis, que incluyen:
- Un modelo bidimensional basado en la ecuación de Langevin , modificado para incluir las propiedades mecánicas locales de la matriz. [46]
- Un modelo basado en la descripción de la durotaxis como un fenómeno de estabilidad elástica donde el citoesqueleto se modela como un sistema plano de elementos de línea elástica pretensados que representan fibras de tensión de actina . [47]
- Un modelo en el que la persistencia mediada por rigidez tiene la forma de la ecuación de Fokker-Planck. [48]
- Un modelo en el que la persistencia mediada por rigidez afecta la durotaxis. [49]
Ver también
- Rigidez
- El módulo de Young
- Adhesión focal
- Mecanotaxis
- Quimiotaxis
- Haptotaxis
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enlaces externos
- Medios relacionados con Durotaxis en Wikimedia Commons