Las enzimas activadoras de ubiquitina , también conocidas como enzimas E1 , catalizan el primer paso en la reacción de ubiquitinación , que (entre otras cosas) puede apuntar a una proteína para su degradación a través de un proteosoma . Este enlace covalente de ubiquitina o proteínas similares a ubiquitina a proteínas específicas es un mecanismo importante para regular la función de proteínas en organismos eucariotas . [2] Muchos procesos, como la división celular , las respuestas inmunitarias y el desarrollo embrionario, también están regulados por la modificación postraduccional de la ubiquitina y proteínas similares a la ubiquitina. [2]
La enzima activadora de ubiquitina (E1) inicia el proceso de ubiquitinación (Figura 1). La enzima E1, junto con ATP , se une a la proteína ubiquitina. La enzima E1 luego pasa la proteína ubiquitina a una segunda proteína, llamada portadora de ubiquitina o proteína de conjugación (E2). La proteína E2 forma complejos con una proteína ligasa de ubiquitina (E3). Esta proteína ligasa de ubiquitina reconoce qué proteína necesita ser etiquetada y cataliza la transferencia de ubiquitina a esa proteína. Esta vía se repite hasta que la proteína diana tiene una cadena completa de ubiquitina unida a sí misma. [3]
Al comienzo de la cascada de ubiquitinación, la enzima E1 (Figura 2) se une a ATP-Mg 2+ y ubiquitina y cataliza la adenilación de acil C-terminal de ubiquitina. [4] En el siguiente paso, una cisteína catalítica (Figura 3) en la enzima E1 ataca el complejo ubiquitina-AMP a través de la sustitución de acilo, creando simultáneamente un enlace tioéster y un grupo saliente de AMP. [2] Finalmente, el complejo E1-ubiquitina transfiere la ubiquitina a una enzima E2 a través de una reacción de transtioesterificación, en la que una cisteína catalítica E2 ataca la parte trasera del complejo E1-ubiquitina. [5]Sin embargo, el proceso de transtioesterificación es muy complicado, ya que las enzimas E1 y E2 forman un complejo intermedio en el que ambas enzimas experimentan una serie de cambios conformacionales para unirse entre sí. [5]
A lo largo de este mecanismo, la enzima E1 se une a dos moléculas de ubiquitina. Aunque esta ubiquitina secundaria está adenilada de manera similar, no forma el mismo complejo de tioéster descrito anteriormente. La función de la ubiquitina secundaria sigue siendo en gran parte desconocida, sin embargo, se cree que puede facilitar los cambios conformacionales observados en la enzima E1 durante el proceso de transtioesterificación. [2]
La Figura 1 muestra la secuencia de cómo la enzima activadora de ubiquitina se une al ATP y al sustrato de ubiquitina. También muestra cómo se pueden unir dos sustratos de ubiquitina al mismo tiempo. [6]
Figura 2. La proteína E1 se une a una molécula de ubiquitina en cada uno de los dos sitios activos idénticos (resaltados). Los residuos importantes, cisteína y arginina, están marcados en rojo. [2]