La eflornitina , que se vende bajo la marca Vaniqa entre otros, es un medicamento que se usa para tratar la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño) y el crecimiento excesivo de vello en la cara en las mujeres. [1] [2] Específicamente se utiliza para la segunda etapa de la enfermedad del sueño causada por T. b. gambiense y se puede utilizar con nifurtimox . [1] [3] Se usa por inyección o se aplica sobre la piel. [1] [2]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Vaniqa, otros |
Otros nombres | α-difluorometilornitina o DFMO |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | intravenoso , tópico |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 100% (intravenoso) insignificante (dérmico) |
Metabolismo | No metabolizado |
Vida media de eliminación | 8 horas |
Excreción | Riñones |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 6 H 12 F 2 N 2 O 2 |
Masa molar | 182,171 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Los efectos secundarios comunes cuando se aplica como crema incluyen sarpullido, enrojecimiento y ardor. [2] Los efectos secundarios de la forma inyectable incluyen supresión de la médula ósea , vómitos y convulsiones . [3] No está claro si es seguro usarlo durante el embarazo o la lactancia . [3] Por lo general, se recomienda para niños mayores de 12 años. [3]
La eflornitina se desarrolló en la década de 1970 y entró en uso médico en 1990. [4] Se agregó a la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud en 2009, [5] los medicamentos más seguros y efectivos necesarios en un sistema de salud . [6] No existe una versión genérica a partir de 2015 en los Estados Unidos. [7] En los Estados Unidos, la forma inyectable se puede obtener en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades . [3] En las regiones del mundo donde la enfermedad es común, la Organización Mundial de la Salud proporciona eflornitina de forma gratuita . [8]
Usos médicos
Enfermedad del sueño
La enfermedad del sueño, o tripanosomiasis, se trata con pentamidina o suramina (según la subespecie del parásito) administrada por inyección intramuscular en la primera fase de la enfermedad, y con inyección intravenosa de melarsoprol y eflornitina en la segunda fase de la enfermedad. La efornitina se administra comúnmente en combinación con nifurtimox , lo que reduce el tiempo de tratamiento a 7 días de infusiones de eflornitina más 10 días de tabletas orales de nifurtimox. [9]
La eflornitina también es eficaz en combinación con otros fármacos, como melarsoprol y nifurtimox. Un estudio en 2005 comparó la seguridad de la eflornitina sola con el melarsoprol y encontró que la eflornitina es más efectiva y segura en el tratamiento de la enfermedad del sueño de segunda etapa Trypanosoma brucei gambiense . [10] La eflornitina no es eficaz en el tratamiento de Trypanosoma brucei rhodesiense debido a la baja sensibilidad del parásito al fármaco. En cambio, el melarsoprol se usa para tratar el Trypanosoma brucei rhodesiense . [11] Otro ensayo de control aleatorio en Uganda comparó la eficacia de varias combinaciones de estos fármacos y encontró que la combinación de nifurtimox-eflornitina era el régimen teórico de primera línea más prometedor. [12]
Se realizó un ensayo de control aleatorio en el Congo, Costa de Marfil, la República Democrática del Congo y Uganda para determinar si un régimen intravenoso de 7 días era tan eficaz como el régimen estándar de 14 días para casos nuevos y recidivantes. Los resultados mostraron que el régimen acortado fue eficaz en los casos de recaída, pero fue inferior al régimen estándar para los casos nuevos de la enfermedad. [13]
El tratamiento combinado de nifurtimox-eflornitina (NECT) es un régimen eficaz para el tratamiento de la tripanosomiasis africana gambiense de segunda etapa . [14] [15]
Resistencia al tripanosoma
Después de su introducción al mercado en la década de 1980, la eflornitina ha reemplazado al melarsoprol como medicamento de primera línea contra la tripanosomiasis africana humana (HAT) debido a su menor toxicidad para el huésped. [13] Se informó sobre Trypanosoma brucei resistente a la eflornitina ya a mediados de la década de 1980. [13]
Se cree que el gen TbAAT6, conservado en el genoma de los tripanosomas, es el responsable del transportador transmembrana que lleva la eflornitina al interior de la célula. [16] La pérdida de este gen debido a mutaciones específicas causa resistencia a la eflornitina en varios tripanosomas. [17] Si se prescribe eflornitina a un paciente con tripanosomiasis africana humana causada por un tripanosoma que contiene un gen TbAAT6 mutado o ineficaz, el medicamento no será eficaz contra la enfermedad. La resistencia a la eflornitina ha aumentado el uso de melarsoprol a pesar de su toxicidad, que se ha relacionado con la muerte del 5% de los pacientes receptores de HAT. [13]
Exceso de vello facial en mujeres.
La crema tópica está indicada para el tratamiento del hirsutismo facial en mujeres. [18] Es el único tratamiento recetado tópico que retarda el crecimiento del vello facial. [19] Se aplica en una capa fina dos veces al día, con un mínimo de ocho horas entre aplicaciones. En los estudios clínicos con Vaniqa, el 81% de las mujeres mostró una mejoría clínica después de doce meses de tratamiento. [20] Se observaron resultados positivos después de ocho semanas. [21] Sin embargo, la descontinuación de la crema provocó que el cabello volviera a crecer hasta los niveles iniciales en 8 semanas. [22]
El tratamiento con Vaniqa reduce significativamente la carga psicológica del hirsutismo facial. [23]
Terapia preventiva de quimioterapia
Se ha observado que la ornitina descarboxilasa (ODC) exhibe una alta actividad en las células tumorales, lo que promueve el crecimiento y la división celular, mientras que la ausencia de actividad de la ODC conduce al agotamiento de la putrescina, lo que daña la síntesis de ARN y ADN. Normalmente, los fármacos que inhiben el crecimiento celular se consideran candidatos para la terapia del cáncer, por lo que se creía naturalmente que la eflornitina tenía una utilidad potencial como agente anticanceroso. Al inhibir la ODC, la eflornitina inhibe el crecimiento celular y la división de células cancerosas y no cancerosas.
Sin embargo, varios ensayos clínicos demostraron resultados menores. [24] Se descubrió que la inhibición de la ODC por la eflornitina no mata las células en proliferación, lo que hace que la eflornitina sea ineficaz como agente quimioterapéutico. La inhibición de la formación de poliaminas por la actividad de la ODC puede mejorarse por medios dietéticos y bacterianos porque se encuentran altas concentraciones en el queso, la carne roja y algunas bacterias intestinales, lo que proporciona reservas si se inhibe la ODC. [25] Aunque el papel de las poliaminas en la carcinogénesis aún no está claro, se ha apoyado que la síntesis de poliaminas es más un agente causal que un efecto asociativo en el cáncer. [24]
Otros estudios han sugerido que la eflornitina todavía puede ayudar en alguna quimioprevención al reducir los niveles de poliamina en la mucosa colorrectal, con evidencia preclínica fuerte adicional disponible para la aplicación de eflornitina en la carcinogénesis colorrectal y cutánea. [24] [25] Esto ha convertido a la eflornitina en una terapia quimiopreventiva respaldada específicamente para el cáncer de colon en combinación con otros medicamentos. Varios estudios adicionales han encontrado que la eflornitina en combinación con otros compuestos disminuye las concentraciones de carcinógenos de etilnitrosourea, dimetilhidrazina, azoximetano, metilnitrosourea e hidroxibutilnitrosamina en el cerebro, médula espinal, intestino, glándula mamaria y vejiga urinaria. [25]
Contraindicaciones
Actual
El uso tópico está contraindicado en personas hipersensibles a la eflornitina oa cualquiera de los excipientes. [26]
A lo largo de los ensayos clínicos, los datos de un número limitado de embarazos expuestos indican que no hay evidencia clínica de que el tratamiento con Vaniqa afecte negativamente a mujeres embarazadas o fetos. [26]
Oral
Cuando se toma por vía oral, se debe evaluar el riesgo-beneficio en personas con deterioro de la función renal o anomalías hematológicas preexistentes, así como en aquellos con deterioro del octavo par craneal. [27] No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con eflornitina con respecto al embarazo en humanos. La eflornitina solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto. Sin embargo, dado que la tripanosomiasis africana tiene una alta tasa de mortalidad si no se trata, el tratamiento con eflornitina puede justificar cualquier riesgo potencial para el feto. [27]
Efectos secundarios
La eflornitina no es genotóxica; no se han observado efectos inductores de tumores en los estudios de carcinogenicidad, incluido un estudio de fotocarcinogenicidad. [28] No se han detectado efectos teratogénicos. [29]
Actual
La forma tópica de elflornitina se vende bajo la marca Vaniqa. El efecto secundario más frecuente es el acné (7 a 14%). Otros efectos secundarios comúnmente (> 1%) reportados son problemas de la piel, como reacciones cutáneas por crecimiento de cabello, pérdida de cabello, sensación de ardor, escozor u hormigueo, piel seca, picazón, enrojecimiento o erupción. [30]
Intravenoso
La forma de dosificación intravenosa de eflornitina se vende bajo la marca Ornidyl. La mayoría de los efectos secundarios relacionados con el uso sistémico mediante inyección son transitorios y reversibles al suspender el medicamento o disminuir la dosis. Las anomalías hematológicas ocurren con frecuencia, oscilando entre el 10 y el 55%. Estas anomalías están relacionadas con la dosis y, por lo general, son reversibles. Se cree que la trombocitopenia se debe a un defecto de producción más que a la destrucción periférica. Se observaron convulsiones en aproximadamente el 8% de los pacientes, pero pueden estar relacionadas con el estado de la enfermedad más que con el fármaco. Se ha producido hipoacusia reversible en 30 a 70% de los pacientes que reciben terapia a largo plazo (más de 4 a 8 semanas de terapia o una dosis total de> 300 gramos); La audición de alta frecuencia se pierde primero, seguida de la audición de frecuencia media y baja. Debido a que el tratamiento para la tripanosomiasis africana es a corto plazo, es poco probable que los pacientes experimenten pérdida auditiva. [30]
Interacciones
Actual
No se han realizado estudios de interacción con la forma tópica. [26]
Mecanismo de acción
Descripción
La eflornitina es un " inhibidor suicida " que se une irreversiblemente a la ornitina descarboxilasa (ODC) y evita que el sustrato natural ornitina acceda al sitio activo (Figura 1). Dentro del sitio activo de la ODC, la eflornitina sufre descarboxilación con la ayuda del cofactor piridoxal 5'-fosfato (PLP). Debido a su grupo difluorometilo adicional en comparación con la ornitina, la eflornitina es capaz de unirse a un residuo vecino de Cys-360, permaneciendo permanentemente fijada dentro del sitio activo. [29]
Durante la reacción, el mecanismo de descarboxilación de la eflornitina es análogo al de la ornitina en el sitio activo, donde se produce la transaminación con PLP seguida de descarboxilación. Durante el evento de descarboxilación, los átomos de fluoruro unidos al grupo metilo adicional extraen la carga negativa resultante de la liberación de dióxido de carbono, lo que provoca la liberación de un ion fluoruro. En el sustrato natural de ODC, el anillo de PLP acepta los electrones que resultan de la liberación de CO 2 .
El átomo de fluoruro restante que reside unido al grupo metilo adicional crea un carbono electrofílico que es atacado por el grupo tiol cercano de Cys-360, lo que permite que la eflornitina permanezca unida permanentemente a la enzima después de la liberación del segundo átomo de fluoruro y la transiminación.
Evidencia
El mecanismo de reacción de Trypanosoma brucei ' ODC s con ornitina se caracterizó por espectroscopía UV-VIS con el fin de identificar compuestos intermedios únicas que se produjeron durante la reacción. El método específico de espectroscopía de flujo detenido de longitud de onda múltiple utilizó luz monocromática y fluorescencia para identificar cinco intermedios específicos debido a cambios en las mediciones de absorbancia. [31] Se calculó que el número de rotación en estado estable, k cat , de la ODC era de 0,5 s −1 a 4 ° C. [31] A partir de esta caracterización, se determinó que el paso limitante de la velocidad era la liberación del producto putrescina de la reacción de ODC con ornitina. Al estudiar el mecanismo de reacción hipotético para la eflornitina, la información recopilada del mapeo de péptidos radiactivos y eflornitina, cromatografía líquida de alta presión y secuenciación de péptidos en fase gaseosa sugirió que Lys-69 y Cys-360 se unen covalentemente a eflornitina en el sitio activo de T. [32] Utilizando espectrometría de masas por bombardeo de átomos rápidos (FAB-MS), se determinó que la conformación estructural de la eflornitina después de su interacción con ODC era ( S ) - ((2- (1-pirrolina-metil) cisteína, una imina cíclica La presencia de este producto en particular fue respaldada por la posibilidad de reducir aún más el producto final a ( S ) - ((2-pirrol) metil) cisteína en presencia de NaBH 4 y oxidar el producto final a ( S ) - (( 2-pirrolidina) metil) cisteína (Figura 2). [32]
Sitio activo
La inhibición suicida de ODC por eflornitina bloquea físicamente el sustrato natural ornitina para que no acceda al sitio activo de la enzima (Figura 3). [29] Hay dos sitios activos distintos formados por la homodimerización de la ornitina descarboxilasa. El tamaño de la abertura al sitio activo es de aproximadamente 13,6 Å. Cuando estas aberturas al sitio activo están bloqueadas, no hay otras formas a través de las cuales la ornitina pueda ingresar al sitio activo. Durante la etapa intermedia de eflornitina con PLP, su posición cerca de Cys-360 permite que ocurra una interacción. Como el fosfato de PLP es estabilizado por Arg 277 y un bucle rico en Gly (235-237), el grupo difluorometilo de eflornitina puede interactuar y permanecer fijado tanto a Cys-360 como a PLP antes de la transiminación. Como se muestra en la figura, el anillo de pirrolina interfiere con la entrada de ornitina (Figura 4). La eflornitina permanecerá unida permanentemente en esta posición a Cys-360. Como la ODC tiene dos sitios activos, se requieren dos moléculas de eflornitina para inhibir completamente la ODC de la descarboxilación de la ornitina.
Figura 1
(A) Estructura 3D de L-Ornitina (B) Estructura 3D de Eflornitina. Esta molécula es similar a la estructura de la L-ornitina, pero su grupo alfa-difluorometilo permite la interacción con Cys-360 en el sitio activo.Mecanismo de reacción de eflornitina ODC
Figura 2
Evidencia experimental para el producto final de eflornitina [32]Figura 3
Sitio activo de ODC formado por homodimerización (estructuras de superficie verde y blanca) (A) Ornitina en el sitio activo de ODC, Cys-360 resaltado en amarillo (B) Producto de descarboxilación de eflornitina unido a Cys 360 (resaltado en amarillo). El anillo de pirrolina bloquea la entrada de ornitina en el sitio activo [33]
Historia
La eflornitina se desarrolló inicialmente para el tratamiento del cáncer en el Instituto de Investigación Merrell Dow a fines de la década de 1970, pero se descubrió que era ineficaz en el tratamiento de neoplasias malignas. Sin embargo, se descubrió que es muy eficaz para reducir el crecimiento del cabello, [34] así como en el tratamiento de la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño), [35] especialmente la forma de África occidental (Trypanosoma brucei gambiense).
Hirsutismo
En la década de 1980, Gillette recibió una patente por el descubrimiento de que la aplicación tópica de la crema de eflornitina HCl inhibe el crecimiento del cabello. En la década de 1990, Gillette realizó estudios de rango de dosis con eflornitina en mujeres hirsutas que demostraron que el fármaco ralentiza la tasa de crecimiento del vello facial. Luego, Gillette presentó una patente para la formulación de la crema de eflornitina. En julio de 2000, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó una Solicitud de Nuevo Medicamento para Vaniqa. Al año siguiente, la Comisión Europea emitió su Autorización de Comercialización.
Tratamiento de la enfermedad del sueño
El fármaco fue registrado para el tratamiento de la enfermedad del sueño gambiense el 28 de noviembre de 1990. [36] Sin embargo, en 1995 Aventis (ahora Sanofi-Aventis) dejó de producir el fármaco, cuyo principal mercado eran los países africanos, porque no obtenía beneficios. . [37]
En 2001, Aventis y la OMS formaron una asociación de cinco años, durante la cual Aventis produjo más de 320.000 viales de pentamidina, más de 420.000 viales de melarsoprol y más de 200.000 botellas de eflornitina, que se entregarán a la OMS y serán distribuidos por la Organización. Asociación Médecins sans Frontières (también conocida como Médicos sin Fronteras) [38] [39] en países donde la enfermedad del sueño es endémica.
Según Médicos sin Fronteras, esto solo sucedió después de "años de presión internacional", y coincidiendo con el período en el que se generó la atención de los medios por el lanzamiento de otro producto a base de eflornitina (Vaniqa, para la prevención del vello facial en mujeres) , [37] mientras no se estaba produciendo su formulación que salva vidas (para la enfermedad del sueño).
Desde 2001 (cuando se reinició la producción) hasta 2006, se realizaron 14 millones de diagnósticos. Esto contribuyó en gran medida a detener la propagación de la enfermedad del sueño y a salvar casi 110.000 vidas.
sociedad y Cultura
Formas disponibles
Vaniqa es una crema, que es de color blanco a blanquecino. Se suministra en tubos de 30 gy 60 g en Europa. [30] Vaniqa contiene 15% p / p de clorhidrato de eflornitina monohidrato, correspondiente a 11,5% p / p de eflornitina anhidra (UE), respectivamente 13,9% p / p de clorhidrato de eflornitina anhidra (EE. UU.), En una crema para administración tópica.
Ornidyl, destinado a inyección, se suministró en la concentración de 200 mg de clorhidrato de eflornitina por ml. [40]
Mercado
Vaniqa, que recibió la aprobación de comercialización de la FDA de los EE. UU., Así como de la Comisión Europea [41], entre otros, es actualmente el único tratamiento recetado tópico que retarda el crecimiento del vello facial. [19] Además de ser un tratamiento no mecánico y no cosmético, es la única opción de prescripción no hormonal y no sistémica disponible para las mujeres que sufren de hirsutismo facial. [18] Almirall comercializa Vaniqa en Europa, SkinMedica en EE. UU., Triton en Canadá, Medison en Israel y Menarini en Australia. [41]
Ornidyl, la forma inyectable de clorhidrato de eflornitina, está autorizado por Sanofi-Aventis, pero actualmente está descontinuado en los EE. UU. [42]
Referencias
- ^ a b c "Lista modelo 19 de la OMS de medicamentos esenciales (abril de 2015)" (PDF) . OMS. Abril de 2015. Archivado (PDF) desde el original el 13 de mayo de 2015 . Consultado el 10 de mayo de 2015 .
- ^ a b c "Eflornitina" . La Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Archivado desde el original el 20 de diciembre de 2016 . Consultado el 28 de noviembre de 2016 .
- ^ a b c d e "CDC - tripanosomiasis africana - recursos para profesionales de la salud" . www.cdc.gov . 10 de agosto de 2016. Archivado desde el original el 28 de noviembre de 2016 . Consultado el 6 de diciembre de 2016 .
- ^ Marcondes, Carlos Brisola (2016). Enfermedades transmitidas por artrópodos . Saltador. pag. 292. ISBN 9783319138848. Archivado desde el original el 10 de septiembre de 2017.
- ^ Büscher, Philippe; Cecchi, Giuliano; Jamonneau, Vincent; Priotto, Gerardo (2017). "Tripanosomiasis africana humana". The Lancet . Elsevier . 390 (10110): 2397–2409. doi : 10.1016 / s0140-6736 (17) 31510-6 . ISSN 0140-6736 . pag. 2403:
En 2009 ...
- ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21a lista 2019 . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition . Jones y Bartlett Learning. pag. 192. ISBN 9781284057560.
- ^ "Tripanosomiasis humana africana (enfermedad del sueño)" . Organización Mundial de la Salud . Febrero de 2016. Archivado desde el original el 4 de diciembre de 2016 . Consultado el 7 de diciembre de 2016 .
- ^ Babokhov P; et al. (2013). "Un análisis actual de las estrategias de quimioterapia para el tratamiento de la tripanosomiasis africana humana" . Pathog Glob Health . 107 (5): 242–52. doi : 10.1179 / 2047773213Y.0000000105 . PMC 4001453 . PMID 23916333 .
- ^ Priotto, Gerardo; et al. (Diciembre de 2006). "Tres combinaciones de fármacos para la enfermedad del sueño por Trypanosoma brucei gambiense en etapa tardía : un ensayo clínico aleatorizado en Uganda" . Ensayos clínicos PLOS . 1 (8): e39. doi : 10.1371 / journal.pctr.0010039 . PMC 1687208 . PMID 17160135 .
- ^ Lutje, Vittoria; Seixas, Jorge; Kennedy, Adrian (28 de junio de 2013). "Quimioterapia para la tripanosomiasis africana humana de segunda etapa" . Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (6): CD006201. doi : 10.1002 / 14651858.cd006201.pub3 . PMC 6532745 . PMID 23807762 .
- ^ Chappuis F y col. (2005). "La eflornitina es más segura que el melarsoprol para el tratamiento de la tripanosomiasis africana humana de segundo estadio de Trypanosoma brucei gambiense" . Enfermedades Clínicas Infecciosas . 41 (5): 748–751. doi : 10.1086 / 432576 . PMID 16080099 .
- ^ a b c d Vincent, Isabel M .; et al. (Noviembre de 2010). "Un mecanismo molecular para la resistencia a la eflornitina en tripanosomas africanos" . PLOS Patógenos . 6 (11): e1001204. doi : 10.1371 / journal.ppat.1001204 . PMC 2991269 . PMID 21124824 .
- ^ "Tratamiento de combinación de nifurtimox-eflornitina para la enfermedad del sueño (tripanosomiasis africana humana): la OMS concluye la formación del personal sanitario clave" . Organización Mundial de la Salud. 23 de marzo de 2010.
- ^ Franco, José; Pere, Simarro; Diarra; Ruiz-Postigo; Samo; Jannin (2012). "Seguimiento del uso de la terapia de combinación de nifurtimox-eflornitina (NECT) en el tratamiento de la tripanosomiasis africana humana gambiense de segunda etapa" (PDF) . Investigaciones e Informes en Medicina Tropical . 3 : 93-101. doi : 10.2147 / RRTM.S34399 . PMC 6067772 . PMID 30100776 .[ enlace muerto permanente ]
- ^ Sayé M, et al. (2014). "Prolina modula la resistencia de Trypanosoma cruzi a especies reactivas de oxígeno y fármacos a través de un nuevo transportador D, L-prolina" . PLOS ONE . 9 (3): e92028. Código bibliográfico : 2014PLoSO ... 992028S . doi : 10.1371 / journal.pone.0092028 . PMC 3956872 . PMID 24637744 .
- ^ Barrett, MP y col. "Tripanosomiasis africana humana: re-compromiso farmacológico con una enfermedad desatendida". British Journal of Pharmacology 152.8 (2007): 1155-1171.
- ^ a b "Perfil de nuevos medicamentos del NHS y UKMi" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 15 de febrero de 2010.
- ^ a b Balfour JA, McClellan K (junio de 2001). "Eflornitina tópica". Soy J Clin Dermatol . 2 (3): 197–201. doi : 10.2165 / 00128071-200102030-00009 . PMID 11705097 . S2CID 26181011 .
- ^ Schrode K; Huber F; Staszak J; Altman DJ. "Evaluación de la seguridad a largo plazo de la crema de eflornitina al 15% en el tratamiento de mujeres con vello facial excesivo. Presentado en la 58ª Reunión Anual de la Academia de Dermatología 2000, 10-15 de marzo, San Francisco; EE. UU., Póster 294". el Grupo de Estudio de Eflornitina. Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ Schrode K, Huber F; Staszak, J; Altman DJ, Shander D & Morton J, el Grupo de estudio de Eflornitina. "Evaluación aleatoria, doble ciego, controlada por vehículo de la seguridad y eficacia de la crema de eflornitina al 15% en el tratamiento de mujeres con vello facial excesivo. Presentado en la 58ª Reunión Anual de la Academia de Dermatología 2000, del 10 al 15 de marzo, San Francisco; EE. UU. , Póster 291 ". Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ Wolf, John E .; Shander, Douglas; Huber, Ferdinand; Jackson, Joseph; Lin, Chen-Sheng; Mathes, Barbara M .; Schrode, Kathy; el Grupo de Estudio de Eflornitina HCl (2007-01-01). "Evaluación clínica aleatoria, doble ciego de la eficacia y seguridad de la crema tópica de eflornitina HCl 13,9% en el tratamiento de mujeres con vello facial". Revista Internacional de Dermatología . 46 (1): 94–98. doi : 10.1111 / j.1365-4632.2006.03079.x . ISSN 1365-4632 . PMID 17214730 . S2CID 10795478 .
- ^ Jackson J, Caro JJ; Caro G, Garfield F; Huber F, Zhou W; Lin CS, Shander D & Schrode K. "El efecto de la crema de eflornitina al 13,9% sobre la molestia y el malestar debido al hirsutismo. Int J Derm 2007; 46: 976-981". el Grupo de Estudio de Eflornitina HCl. Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ a b c Paul, F. "Renacimiento de 2- (difluorometil) ornitina (DFMO), un inhibidor de la biosíntesis de poliaminas, como agente quimiopreventivo del cáncer". Transacciones de la sociedad bioquímica 35, Parte 2 (2007): 353-355.
- ^ a b c Gerner EW, Meyskens FL (2004). "Poliaminas y cáncer: moléculas viejas, nueva comprensión" . Nature Reviews Cancer . 4 (10): 781–792. doi : 10.1038 / nrc1454 . PMID 15510159 . S2CID 37647479 .
- ^ a b c "Resumen de las características del producto de Vaniqa 2008" . Archivado desde el original el 5 de diciembre de 2009.
- ^ a b "Información sobre el fármaco ornidilo" . Archivado desde el original el 7 de junio de 2011.
- ^ Malhotra B, Noveck R, Behr D, Palmisano M (septiembre de 2001). "Absorción percutánea y farmacocinética de la crema Eflornitina HCI 13,9% en mujeres con vello facial no deseado" . J Clin Pharmacol . 41 (9): 972–978. doi : 10.1177 / 00912700122010951 . PMID 11549102 . Archivado desde el original el 12 de noviembre de 2016.
- ^ a b c "Monografía de productos Vaniqa". Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ a b c "Folleto de información para el paciente de Vaniqa US" (PDF) . Archivado (PDF) desde el original el 15 de febrero de 2010.
- ^ a b Brooks, HB; Phillips, MA (9 de diciembre de 1997). "Caracterización del mecanismo de reacción para Trypanosoma brucei ornitina descarboxilasa por espectroscopia de flujo detenido de longitud de onda múltiple". Bioquímica . 36 (49): 15147–55. doi : 10.1021 / bi971652b . PMID 9398243 .
- ^ a b c Poulin, R; Lu, L; Ackermann, B; Bey, P; Pegg, AE (5 de enero de 1992). "Mecanismo de inactivación irreversible de ornitina descarboxilasa de ratón por α-difluorometilornitina. Caracterización de secuencias en los sitios de unión del inhibidor y coenzima" . La Revista de Química Biológica . 267 (1): 150–8. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 48472-4 . PMID 1730582 .
- ^ Grishin, NV; Osterman, AL; Brooks, HB; Phillips, MA; Goldsmith, EJ (16 de noviembre de 1999). "Estructura de rayos X de la ornitina descarboxilasa de Trypanosoma brucei: la estructura nativa y la estructura en complejo con alfa-difluorometilornitina". Bioquímica . 38 (46): 15174–84. doi : 10.1021 / bi9915115 . PMID 10563800 .
- ^ Wolf JE; Shander D; Huber F; Jackson J; Lin CS; Mathes BM; Schrode K; el Grupo de Estudio de Eflornitina. (Enero de 2007). "Evaluación clínica aleatoria, doble ciego de la eficacia y seguridad de la crema tópica de eflornitina HCI 13,9% en el tratamiento de mujeres con vello facial". Int J Dermatol . 46 (1): 94–8. doi : 10.1111 / j.1365-4632.2006.03079.x . PMID 17214730 . S2CID 10795478 .
- ^ Pepin J, Milord F, Guern C, Schechter PJ (1987). "Difluorometilornitina para la enfermedad del sueño de Trypanosoma brucei gambiense resistente a arsenio". Lancet . 2 (8573): 1431–3. doi : 10.1016 / S0140-6736 (87) 91131-7 . PMID 2891995 . S2CID 41019313 .
- ^ "Nueva oportunidad de vida para la droga de la resurrección" .[ enlace muerto permanente ]
- ^ a b "Suministro de medicamentos contra la enfermedad del sueño confirmado" . Archivado desde el original el 21 de septiembre de 2015.
- ^ "Folleto de acceso a medicamentos de Sanofi-Aventis" (PDF) . Archivado (PDF) desde el original el 14 de noviembre de 2008.
- ^ "Iniciativas de salud de la IFPMA: enfermedad del sueño" . Archivado desde el original el 29 de agosto de 2006.
- ^ "Hechos de Ornidyl" . Archivado desde el original el 20 de julio de 2011.
- ^ a b "Módulo 5 del programa de formación de Vaniqa". Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ "Medicamentos @ FDA: productos farmacéuticos aprobados por la FDA" . www.accessdata.fda.gov . Archivado desde el original el 5 de septiembre de 2014 . Consultado el 17 de noviembre de 2016 .
enlaces externos
- Historia del desarrollo de fármacos para la enfermedad del sueño africana