Epotilonas | |
---|---|
Epotilonas A (R = H) y B (R = CH 3 ) | |
Fórmulas químicas | A: C 26 H 39 NO 6 S |
Masas moleculares | A: 493,66 g / mol |
Números CAS | A: 152044-53-6 |
PubChem | A: 448799 |
Epotilonas C (R = H) y D (R = CH 3 ) | |
Fórmulas químicas | C: C 26 H 39 NO 5 S |
Masas moleculares | C: 477,66 g / mol |
Números CAS | D: 189453-10-9 |
PubChem | C: 9891226 |
Epotilonas E (R = H) y F (R = CH 3 ) | |
Fórmulas químicas | E: C 26 H 39 NO 7 S |
Masas moleculares | E: 509,66 g / mol |
Descargo de responsabilidad y referencias |
Las epotilonas son una clase de posibles fármacos contra el cáncer. Al igual que los taxanos , evitan que las células cancerosas se dividan al interferir con la tubulina , pero en los primeros ensayos, las epotilonas tienen mejor eficacia y efectos adversos más leves que los taxanos. [1]
En septiembre de 2008 [actualizar], se han identificado y caracterizado las epotilonas A a F. [2] Los primeros estudios en líneas celulares cancerosas y en pacientes humanos con cáncer indican una eficacia superior a los taxanos . Su mecanismo de acción es similar, pero su estructura química es más simple. Debido a su mejor solubilidad en agua, no se necesitan cremóforos (agentes solubilizantes usados para paclitaxel que pueden afectar la función cardíaca y causar hipersensibilidad severa). [3] Las propiedades similares a las endotoxinas conocidas del paclitaxel, como la activación de macrófagos que sintetizan citocinas inflamatorias y óxido nítrico, no se observan para la epotilona B. [4]
Las epotilonas se identificaron originalmente como metabolitos producidos por la myxobacterium Sorangium cellulosum que habita en el suelo .
Historia
La estructura de la epotilona A se determinó en 1996 usando cristalografía de rayos x . [5]
Mecanismo de acción
El principal mecanismo de la clase de las epotilonas es la inhibición de la función de los microtúbulos . [6] Los microtúbulos son esenciales para la división celular y, por lo tanto, las epotilonas impiden que las células se dividan correctamente. La epotilona B posee los mismos efectos biológicos que el paclitaxel tanto in vitro como en células cultivadas. Esto se debe a que comparten el mismo sitio de unión, así como la afinidad de unión al microtúbulo. Al igual que el paclitaxel, la epotilona B se une a la subunidad heterodímera αβ-tubulina. Una vez unido, la velocidad de disociación de la αβ-tubulina disminuye, estabilizando así los microtúbulos. Además, también se ha demostrado que la epotilona B induce la polimerización de tubulina en microtúbulos sin la presencia de GTP. Esto se debe a la formación de haces de microtúbulos en todo el citoplasma. Por último, la epotilona B también provoca la detención del ciclo celular en la fase de transición G2-M, lo que conduce a la citotoxicidad y, finalmente, a la apoptosis celular. [7] La capacidad de la epotilona para inhibir la función del huso generalmente se atribuye a su supresión de la dinámica de los microtúbulos; [8] pero estudios recientes han demostrado que la supresión de la dinámica se produce en concentraciones inferiores a las necesarias para bloquear la mitosis. A las concentraciones antimitóticas más altas, el paclitaxel parece actuar suprimiendo el desprendimiento de microtúbulos de los centrosomas, un proceso que normalmente se activa durante la mitosis. Es muy posible que la epotilona también pueda actuar a través de un mecanismo similar. [9]
Análogos aprobados para uso médico
Un análogo, la ixabepilona , fue aprobado en octubre de 2007 por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para su uso en el tratamiento del cáncer de mama metastásico agresivo o localmente avanzado que ya no responde a las quimioterapias disponibles actualmente. [10] En noviembre de 2008, la EMEA denegó una autorización de comercialización de Ixabepilone. [11]
Ensayos clínicos
Actualmente, varios análogos de epotilona sintéticos se encuentran en desarrollo clínico para el tratamiento de varios cánceres.
Se ha demostrado que la epotilona B contiene potentes actividades anticancerosas in vivo a niveles de dosis tolerables en varios modelos de xenoinjertos humanos. [12] Como resultado, la epotilona B ( patupilona ) y varios análogos son A partir de 2001[actualizar]someterse a diversas fases clínicas: patupilone y la totalmente sintético sagopilona [SH-Y03757A, ZK-EPO, estructura química ] están en ensayos de fase II; BMS-310705 en ensayos de fase I).
Se han anunciado los resultados de un ensayo de fase III con ixabepilona (BMS-247550) en combinación con capecitabina en el cáncer de mama metastásico (2007, lo que dio lugar a la aprobación de la FDA). [13]
La patupilona fracasó en un ensayo de fase III para el cáncer de ovario en 2010. [14]
Utidelone es un análogo de epotilona diseñado genéticamente que ha mostrado beneficios en un ensayo de cáncer de mama de fase III cuando se agrega a la capecitabina . [15]
Síntesis total
Debido a la alta potencia y la necesidad clínica de los tratamientos contra el cáncer, las epotilonas han sido el objetivo de muchas síntesis totales . [16] El primer grupo en publicar la síntesis total de epotilonas fue SJ Danishefsky et al. en 1996. [7] [17] Esta síntesis total de epotilona A se logró mediante una condensación intramolecular de éster enolato-aldehído. Nicolaou , [18] Schinzer, [19] Mulzer , [20] y Carreira han publicado otras síntesis de epotilonas . [21] En este enfoque, se construyeron bloques de construcción clave aldehído , glicidoles y cetoácidos y se acoplaron al precursor de metátesis de olefinas mediante una reacción aldólica y luego un acoplamiento de esterificación . Se empleó el catalizador de Grubbs para cerrar la olefina bis terminal del compuesto precursor. Los compuestos resultantes fueron isómeros macrocíclicos cis y trans con distintos estereocentros . La epoxidación de olefinas cis y trans produce epotilona A y sus análogos.
Una de las síntesis totales de epotilona B se describe a continuación y fue descrita por el laboratorio de KC Nicolaou . [22] El análisis retrosintético reveló 1 , 2 y 3 como los bloques de construcción (Figura 1).
Como se ve en la Figura 2, el cetoácido 1 se generó a partir del cetoaldehído que se convirtió en el sililéter mediante alilboración asimétrica y sililación del alcohol resultante. La ozonólisis del silil éter y la oxidación de Lindgren - Pinnick del aldehído proporcionó el cetoácido. La cetona 2 se construyó mediante alquilación de Enders partiendo de la hidrazona. La ozonólisis, el último paso de la alquilación de Enders, fue seguida por la reducción del aldehído y la sililación del alcohol resultante. La hidrogenólisis del éter bencílico dio el alcohol, que se oxidó en condiciones de Swern y se alquiló con el reactivo de Grignard para producir el alcohol secundario. La oxidación de este alcohol con el reactivo de Ley-Griffith dio la cetona deseada. Se sintetizó tiazol 3 a partir del éster, que se redujo con hidruro de diisobutilaluminio , y se hizo reaccionar el aldehído con el iluro estabilizado en la reacción de Wittig . La alilboración asimétrica del aldehído α, β-insaturado y la protección del grupo hidroxi dieron el silil éter, cuya olefina terminal se hizo reaccionar con tetróxido de osmio a un diol que se escindió con tetraacetato de plomo para proporcionar el aldehído. La reducción, yodación y tratamiento con trifenilfosfina condujeron a la sal de fosfonio.
Los fragmentos 1 , 2 y 3 se hicieron reaccionar entre sí para administrar epotilona B en un enfoque que incluía la reacción de Wittig , la reacción aldólica y la esterificación de Yamaguchi (Figura 3). Se utilizó cromatografía preparativa en capa fina para separar los diastereómeros.
Biosíntesis
La epotilona B es una policétido macrolactona de 16 miembros con un grupo metil tiazol conectado al macrociclo por un enlace olefínico. La cadena principal de policétidos se sintetizó mediante policétido sintasa de tipo I (PKS) y el anillo de tiazol se derivó de una cisteína incorporada por una péptido sintetasa no ribosómica (NRPS). En esta biosíntesis, tanto PKS como NRPS utilizan proteínas portadoras , que han sido modificadas post-traduccionalmente por grupos fosfopanteteína , para unirse a la cadena en crecimiento. PKS usa tioéster de coenzima A para catalizar la reacción y modificar los sustratos reduciendo selectivamente el carbonilo β al hidroxilo (ketoreductasa, KR), el alqueno (deshidratasa, DH) y el alcano (enoil reductasa, ER). PKS-I también puede metilar el carbono α del sustrato. NRPS, por otro lado, utiliza aminoácidos activados en la enzima como adenilatos de aminoacilo. A diferencia de la PKS, la epimerización , la N-metilación y la formación de heterociclo se producen en la enzima NRPS. [23]
La epotilona B comienza con una unidad de inicio de 2-metil-4-carboxitiazol, que se formó a través del acoplamiento de traslación entre el módulo PKS, EPOS A (epoA) y el módulo NRPS, EPOS P (epoP). El EPOS A contiene una β-cetoacil-sintasa modificada (malonil-ACP descarboxilasa, KSQ), una aciltransferasa (AT), una enoil reductasa (ER) y un dominio de proteína portadora de acilo (ACP). Sin embargo, el EPOS P contiene un dominio de heterocilización, adenilación, oxidasa y tiolación. Estos dominios son importantes porque están implicados en la formación del anillo heterocíclico de cinco miembros del tiazol. Como se ve en la Figura 4 , el EPOS P activa la cisteína y se une a la cisteína activada como un aminoacil-S-PCP. Una vez que la cisteína se ha unido, EPOS A carga una unidad de acetato en el complejo EPOS P, iniciando así la formación del anillo de tiazolina por ciclodeshidratación intramolecular. [23]
Una vez que se ha hecho el anillo de 2-metiltiazol, se transfiere a PKS EPOS B (epoB), EPOS C (epoC), EPOS D (epoD), EPOS E (epoE) y EPOS F (epoF) para su posterior elongación. y modificación para generar el enlace olefínico, el anillo de 16 miembros y el epóxido, como se ve en la Figura 5 . Una cosa importante a tener en cuenta es la síntesis de la unidad gem-dimetil en el módulo 7. Estos dos dimetilos no fueron sintetizados por dos C-metilaciones sucesivas. En su lugar, uno de los grupos metilo se derivó de la unidad de extensión de propionato, mientras que el segundo grupo metilo estaba integrado por un dominio C-metil-transferasa. [23]
Ver también
- Discodermolida
Referencias
- ^ Rosenberg, Steven; DeVita, Vincent T .; Hellman, Samuel (2005). Cáncer: Principios y práctica de la oncología (7ª ed.). Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 0-7817-4450-4.
- ^ H. Spreitzer (15 de septiembre de 2008). "Neue Wirkstoffe - Sagobepilon - eine Synthetische Variation von Epothilon B als Hoffnungsträger gegen Krebs". Österreichische Apothekerzeitung (en alemán) (19/2008): 978.
- ^ Julien, B .; Shah, S. (2002). "Expresión heteróloga de genes biosintéticos de epotilona en Myxococcus xanthus" . Antimicrob. Agentes Chemother . 46 (9): 2772–8. doi : 10.1128 / AAC.46.9.2772-2778.2002 . PMC 127399 . PMID 12183227 .
- ^ Muhlradt, PF; Sasse, F. (1997). "Epotilona B estabiliza microtúbulos de macrófagos como taxol sin mostrar actividad endotoxina similar a taxol". Investigación del cáncer . 57 (16): 3344–6. PMID 9269992 .
- ^ Höfle, G .; Bedorf, N .; Steinmertz, H .; Schomburg, D .; Gerth, K .; Reichenbach, H. (1996). "Epotilona A y B: nuevos macrólidos de 16 miembros con actividad citotóxica: aislamiento, estructura cristalina y conformación en solución". Angew. Chem . 35 (1314): 1567. doi : 10.1002 / anie.199615671 .
- ^ Goodin S, Kane MP, Rubin EH (mayo de 2004). "Epotilonas: mecanismo de acción y actividad biológica" . J. Clin. Oncol . 22 (10): 2015–25. doi : 10.1200 / JCO.2004.12.001 . PMID 15143095 . Archivado desde el original el 13 de febrero de 2006 . Consultado el 14 de mayo de 2006 .
- ^ a b Balog, DM; Meng, D .; Kamanecka, T .; Bertinato, P .; Su, D.-S .; Sorensen, EJ; Danishefsky, SJ (1996). "Totalsynthese von (-) - Epothilon A". Angew. Chem . 108 (23-24): 2976. doi : 10.1002 / ange.19961082318 .
- ^ Jordan MA, Wilson L (abril de 2004). "Microtúbulos como diana de fármacos contra el cáncer". Nature Reviews Cancer . 4 (4): 253–65. doi : 10.1038 / nrc1317 . PMID 15057285 . S2CID 10228718 .
- ^ Ganguly A, Yang H, Cabral F (noviembre de 2010). "Las líneas celulares dependientes de paclitaxel revelan una actividad farmacológica novedosa" . Mol. Cancer Ther . 9 (11): 2914-23. doi : 10.1158 / 1535-7163.MCT-10-0552 . PMC 2978777 . PMID 20978163 .
- ^ Noticias médicas de hoy: la FDA aprueba IXEMPRA (TM) (ixabepilone), un análogo semisintético de la epotilona B, para el tratamiento del cáncer de mama avanzado
- ^ Londres, 20 de noviembre de 2008 Doc. Árbitro. EMEA / 602569/2008
- ^ Ojima, I .; Vite, GD; Altmann, KH; 2001 Agentes contra el cáncer: fronteras en la quimioterapia contra el cáncer. Sociedad Química Estadounidense, Washington, DC.
- ^ "El estudio de fase III de Ixabepilona demostró una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama metastásico avanzado" . Noticias médicas hoy. 4 de junio de 2007.
- ^ "ESMO: ensayos fallidos dominan la sesión de cáncer ginecológico" . 14 de octubre de 2010.
- ^ Utidelone activa en cáncer de mama metastásico pretratado. Junio de 2016
- ^ Luduvico, I .; Hyaric, ML; Almeida, MV; Da Silva, AD (2006). "Metodologías sintéticas para la preparación de epotilonas y análogos". Mini-revisiones en química orgánica (revisión). 3 : 49–75. doi : 10.2174 / 157019306775474194 .
- ^ Su, D.-S .; Meng, D .; Bertinato, P .; Balog, DM; Sorensen, EJ; Danishefsky, SJ; Zheng, Y.-H .; Chou, T.-C .; Él, L .; Horwitz, SB (1997). "Síntesis total de (-) - epotilona B: una extensión del método de acoplamiento de Suzuki y conocimientos sobre las relaciones estructura-actividad de los epotilones". Angew. Chem. En t. Ed. Engl . 36 (7): 757. doi : 10.1002 / anie.199707571 .
- ^ Yang, Z .; Oye.; Vourloumis, D .; Vallberg, H .; Nicolaou, KC (1997). "Síntesis total de epotilona A: el enfoque de metátesis de olefinas". Angew. Chem. En t. Ed. Engl . 36 (12): 166. doi : 10.1002 / anie.199701661 .
- ^ Schinzer, D .; Limberg, A .; Bauer, A .; Böhm, OM; Cordes, M. (1997). "Síntesis total de (-) - Epotilona A". Angew. Chem. En t. Ed. Engl . 36 (5): 523. doi : 10.1002 / anie.199705231 .
- ^ Mulzer, J .; Mantoulidis, A .; Öhler, E. (2000). "Síntesis totales de epotilonas B y D". J. Org. Chem . 65 (22): 7456–67. doi : 10.1021 / jo0007480 . PMID 11076603 .
- ^ Bode, JW; Carreira, EM (2001). "Síntesis estereoselectiva de epotilonas A y B mediante cicloadición de óxido de nitrilo dirigida". Mermelada. Chem. Soc . 123 (15): 3611–2. doi : 10.1021 / ja0155635 . PMID 11472140 .
- ^ Nicolaou, KC; Ninkovic, S .; Sarabia, F .; Vourloumis, D .; Oye.; Vallberg, H .; Finlay, MRV; Yang, Z. (1997). "Síntesis totales de epotilonas A y B a través de una estrategia basada en macrolactonización". Mermelada. Chem. Soc . 119 (34): 7974. doi : 10.1021 / ja971110h .
- ^ a b c Molnar, I .; Schupp, T .; Ono, M .; Zirkle, RE .; Milnamow, M .; Nowak-Thompson, B .; Engel, N .; Toupet, C .; Stratmann, A .; Cyr, DD .; Gorlach, J .; Mayo, JM .; Hu, A .; Goff, S .; Schmid, J .; Ligon, JM. (2000). "El grupo de genes biosintéticos para los agentes estabilizadores de microtúbulos epotilonas A y B de Sorangium cellulosum So ce90" . Química y Biología . 7 (2): 97–109. doi : 10.1016 / S1074-5521 (00) 00075-2 . PMID 10662695 .