El fosfato de estramustina ( EMP ), también conocido como fosfato de estradiol normustina y vendido bajo las marcas Emcyt y Estracyt , es un medicamento de doble estrógeno y quimioterapia que se usa en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres. [7] [4] [8] [9] [10] [3] [1] [11] [5] [12] Se toma varias veces al día por vía oral o por inyección en una vena . [7] [8] [3] [1] [5] [12]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Emcyt, Estracyt |
Otros nombres | EMP; Leo 299; NSC-89199; Ro 21-8837 / 001; Fosfato de estradiol normustina; Estradiol 3-normustina 17β-fosfato; Estradiol 3- (bis (2-cloroetil) carbamato) 17β- (dihidrógeno fosfato) |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a608046 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Clase de droga | Agente quimioterapéutico ; Estrógeno ; Éster de estrógeno |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 44-75% (como estramustina y estromustina) [1] |
Enlace proteico | • Estradiol: 98% [2] • Estrona: 96% [2] |
Metabolismo | Hígado , intestinos [3] [1] [6] |
Metabolitos | • Estramustina [3] [1] • Estromustina [3] [1] • Estradiol [3] [1] • Estrona [3] [1] • Ácido fosfórico [3] [1] • Normustina [4] |
Vida media de eliminación | • EMP: 1,27 horas [5] • Estromustina: 10 a 14 horas [1] • Estrona: 15 a 17 horas [1] |
Excreción | La bilis , heces (2.9 a 4.8%) [1] [6] |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem CID |
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IUPHAR / BPS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.023.193 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 23 H 32 Cl 2 N O 6 P |
Masa molar | 520,38 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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Los efectos secundarios de la EMP incluyen náuseas , vómitos , ginecomastia , feminización , desmasculinización , disfunción sexual , coágulos de sangre y complicaciones cardiovasculares . [3] [9] [13] La EMP es un citostático dual y, por lo tanto , un agente quimioterapéutico y un agente hormonal anticáncer de tipo estrógeno . [1] [3] [14] [5] Es un profármaco de estramustina y estromustina en términos de sus efectos citostáticos y un profármaco de estradiol en relación con sus efectos estrogénicos . [1] [3] EMP tiene fuertes efectos estrogénicos en dosis clínicas típicas y, en consecuencia, tiene marcados efectos antigonadotrópicos y antiandrogénicos funcionales . [4] [1] [3] [14]
EMP se introdujo para uso médico a principios de la década de 1970. [3] Está disponible en los Estados Unidos , Canadá , el Reino Unido , otros países europeos y en otras partes del mundo. [15] [16]
Usos médicos
EMP está indicado, en los Estados Unidos , para el tratamiento paliativo del cáncer de próstata metastásico y / o progresivo, [6] mientras que en el Reino Unido está indicado para el tratamiento del cáncer de próstata recidivante o que no responde . [17] [5] [1] [10] El medicamento generalmente se reserva para su uso en casos de cáncer de próstata resistentes a las hormonas, aunque también se ha utilizado como monoterapia de primera línea. [3] Se dice que las tasas de respuesta con EMP en el cáncer de próstata son equivalentes a la terapia convencional con estrógenos de dosis alta . [18]
Debido a sus efectos secundarios y toxicidad relativamente graves, el EMP se ha utilizado raras veces en el tratamiento del cáncer de próstata. [4] Esto es especialmente cierto en los países occidentales de hoy. [4] Como resultado, y también debido a los escasos efectos secundarios de los moduladores de la hormona liberadora de gonadotropina (moduladores de GnRH) como la leuprorelina , la EMP casi se abandonó. [3] Sin embargo, los hallazgos alentadores de la investigación clínica dieron como resultado un renovado interés de EMP para el tratamiento del cáncer de próstata. [3]
El EMP se ha utilizado en dosis de 140 a 1400 mg / día por vía oral. [19] Se ha descubierto que las dosis bajas, como 280 mg / día, tienen una eficacia comparable a las dosis más altas, pero con una tolerabilidad mejorada y una toxicidad reducida. [4] Las dosis de 140 mg / día se han descrito como dosis muy bajas. [20] EMP se ha utilizado en dosis de 240 a 450 mg / día por vía intravenosa. [1]
La EMP y otros estrógenos como el fosfato de poliestradiol y el etinilestradiol son mucho menos costosos que las terapias más nuevas, como los moduladores de GnRH, el acetato de abiraterona y la enzalutamida . [4] [21] [22] Además, los estrógenos pueden ofrecer beneficios significativos sobre otros medios de terapia de privación de andrógenos , por ejemplo, en términos de pérdida ósea y fracturas , sofocos , cognición y estado metabólico . [4] [22]
La EMP se ha utilizado para prevenir el brote de testosterona al inicio de la terapia con agonistas de GnRH en hombres con cáncer de próstata. [23]
Ruta / formulario | Estrógeno | Dosis | |
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Oral | Estradiol | 1-2 mg 3 veces al día | |
Estrógenos conjugados | 1,25 a 2,5 mg 3 veces al día | ||
Etinilestradiol | 0,15-3 mg / día | ||
Sulfonato de etinilestradiol | 1-2 mg 1 vez por semana | ||
Dietilestilbestrol | 1-3 mg / día | ||
Dienestrol | 5 mg / día | ||
Hexestrol | 5 mg / día | ||
Fosfestrol | 100 a 480 mg 1 a 3 veces al día | ||
Clorotrianiseno | 12 a 48 mg / día | ||
Quadrosilan | 900 mg / día | ||
Fosfato de estramustina | 140-1400 mg / día | ||
Parche transdérmico | Estradiol | 2-6x 100 μg / día Escrotal: 1x 100 μg / día | |
Inyección IM o SC | Benzoato de estradiol | 1,66 mg 3 veces / semana | |
Dipropionato de estradiol | 5 mg 1x / semana | ||
Valerato de estradiol | 10–40 mg 1 vez / 1–2 semanas | ||
Undecilato de estradiol | 100 mg 1x / 4 semanas | ||
Fosfato de poliestradiol | Solo: 160–320 mg 1x / 4 semanas Con EE oral : 40–80 mg 1x / 4 semanas | ||
Estrona | 2 a 4 mg 2 a 3 veces por semana | ||
Inyección intravenosa | Fosfestrol | 300–1200 mg 1–7 veces / semana | |
Fosfato de estramustina | 240–450 mg / día | ||
Nota: Las dosis no son necesariamente equivalentes. Fuentes: Ver plantilla. |
Formas disponibles
EMP está o ha estado disponible en forma de cápsulas (140 mg, 280 mg) para administración oral y soluciones acuosas (300 mg) para inyección intravenosa . [19] [24] [25] [7]
Contraindicaciones
EMP está contraindicado cuando se usa en niños, pacientes hipersensibles a los estrógenos o mostazas nitrogenadas , aquellos con úlcera péptica (una úlcera en el tracto digestivo ), aquellos con función hepática gravemente comprometida , aquellos con músculo cardíaco débil (también conocido como insuficiencia miocárdica ) y aquellos con trastornos tromboembólicos o complicaciones relacionadas con la retención de líquidos . [17]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios de EMP en general se han descrito como relativamente graves. [3] Se ha informado que los efectos secundarios más comunes de EMP son efectos secundarios gastrointestinales como náuseas , vómitos y diarrea , con náuseas y vómitos que ocurren en el 40% de los hombres. [9] [1] Suelen ser de gravedad leve o moderada, y las náuseas y los vómitos se pueden controlar con medicamentos antieméticos profilácticos . [9] No obstante, los casos graves de efectos secundarios gastrointestinales con EMP pueden requerir una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. [1] Aunque se ha informado que las náuseas y los vómitos son los efectos secundarios más comunes de la EMP, se ha descubierto que la ginecomastia (desarrollo de los senos masculinos) se presenta en hasta un 83% de los hombres tratados con EMP, y la incidencia de disfunción eréctil es posiblemente similar o ligeramente menor que el riesgo de ginecomastia. [3] Como regla general, se dice que la feminización , la distribución de la grasa ginoidea , la desmasculinización y la impotencia ocurren virtualmente o casi en el 100% de los hombres tratados con terapia de estrógeno en dosis altas . [13] [26] También se informó una disminución de la actividad sexual en hombres tratados con EMP. [1] Estos efectos secundarios se deben a niveles altos de estrógeno y niveles bajos de testosterona . [1] [3] La irradiación profiláctica de las mamas se puede utilizar para disminuir la incidencia y la gravedad de la ginecomastia con estrógenos. [13]
Los efectos adversos graves de la EMP son complicaciones tromboembólicas y cardiovasculares que incluyen embolia pulmonar , trombosis venosa profunda , accidente cerebrovascular , tromboflebitis , enfermedad de las arterias coronarias (cardiopatía isquémica; p. Ej., Infarto de miocardio ), tromboflebitis e insuficiencia cardíaca congestiva con retención de líquidos . [9] [1] EMP produce toxicidad cardiovascular similar al dietilestilbestrol , pero en menor grado en comparación con dosis bajas (p. Ej., 280 mg / día de EMP oral frente a 1 mg / día de dietilestilbestrol oral). [3] [27] El estado patológico del cáncer de próstata también aumenta el riesgo de tromboembolismo y la combinación con docetaxel también puede exacerbar el riesgo de tromboembolismo. [9] Los metanálisis de ensayos clínicos han encontrado que el riesgo general de tromboembolismo con EMP es de 4 a 7%, en relación con 0,4% para los regímenes de quimioterapia sin EMP. [9] El tromboembolismo es la principal causa de interrupción de la EMP relacionada con la toxicidad . [28] La terapia anticoagulante con medicamentos como aspirina , warfarina , heparina no fraccionada y de bajo peso molecular y antagonistas de la vitamina K puede ser útil para disminuir el riesgo de tromboembolismo con EMP y otros estrógenos como dietilestilbestrol y etinilestradiol . [9] [29] [4]
Las pruebas de función hepática adversas se observan comúnmente con EMP, pero la disfunción hepática grave es rara con el medicamento. [1] Los efectos secundarios del sistema nervioso central rara vez se observan con EMP, aunque se han informado ventrículos agrandados y pigmentación neuronal en monos tratados con dosis muy altas de EMP (20-140 mg / kg / día) durante 3 a 6 meses. [1] La EMP no parece tener efectos citostáticos en el tejido cerebral normal . [1] En mujeres tratadas con EMP en estudios clínicos, se han observado algunos casos de hemorragias ginecológicas menores . [1] La EMP se describe como relativamente bien tolerada entre los agentes antineoplásicos citostáticos y los agentes de nitrógeno-mostaza, y rara vez o en absoluto se asocia con toxicidad hematológica significativa , como mielosupresión (supresión de la médula ósea), toxicidad gastrointestinal u otra toxicidad más marcada asociada con tales agentes. [5] [1] [30] A diferencia de la mayoría de los otros agentes citostáticos, que a menudo causan mielosupresión, leucopenia (disminución del recuento de glóbulos blancos ) y neutropenia (disminución del recuento de neutrófilos ), la EMP en realidad produce leucocitosis (aumento del recuento de glóbulos blancos) como efecto secundario. [31] [32]
En un pequeño estudio de dosis baja con 280 mg / día de EMP oral durante 150 días, la tolerabilidad mejoró significativamente, con irritación gastrointestinal que se produjo en solo el 15% de los hombres y no hubo incidencia de toxicidad cardiovascular grave o trombosis venosa profunda. [3] [4] Además, no se observaron otros efectos secundarios además de un ligero aumento transitorio de las enzimas hepáticas . [3] Estos hallazgos sugieren que las dosis más bajas de EMP oral pueden ser una opción más segura que las dosis más altas para el tratamiento del cáncer de próstata. [4]
Clasificación de órganos del sistema | Muy frecuentes (≥10%) | Frecuentes (1 a 10%) | Frecuencia desconocida c |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático. | Anemia ; Leucopenia | Trombocitopenia | |
Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad | ||
Trastornos del metabolismo y la nutrición. | Retención de líquidos | ||
Desórdenes psiquiátricos | Estado de confusión ; Depresión | ||
Trastornos del sistema nervioso | Letargo ; Dolor de cabeza | ||
Trastornos cardiacos | Insuficiencia cardíaca congestiva | Infarto de miocardio | Isquemia miocardica |
Trastornos vasculares | Embolia | Hipertensión | |
Desórdenes gastrointestinales | Náuseas b ; Vómitos b ; Diarrea b | ||
Trastornos hepatobiliares | Función hepática anormal | ||
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Angioedema c ; Dermatitis alérgica | ||
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Debilidad muscular | ||
Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Ginecomastia | Disfunción eréctil | |
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio | Trombosis en el lugar de la inyección ( solución intravenosa ) | ||
Notas a pie de página: a = No se pudo estimar a partir de los datos disponibles. b = Especialmente durante las primeras 2 semanas de terapia. c = Puede ocurrir angioedema ( edema de Quincke , edema de laringe ). A menudo ocurre en combinación con inhibidores de la ECA . La EMP debe suspenderse inmediatamente si se produce angioedema. Fuentes: Ver plantilla. |
Efecto secundario | Fosfato de estramustina (oral 11,5-15,9 mg / kg / día) (n = 93) (%) | Dietilestilbestrol (oral 3,0 mg / día) (n = 93) (%) |
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Cardiovascular y respiratorio | ||
Paro cardiaco | 0 | 2 |
Accidente cerebrovascular ( accidente cerebrovascular) | 2 | 0 |
Infarto de miocardio (ataque cardíaco) | 3 | 1 |
Tromboflebitis | 3 | 7 |
Embolia pulmonar | 2 | 5 |
Insuficiencia cardíaca congestiva | 3 | 2 |
Edema ( hinchazón ) | 19 | 17 |
Disnea (dificultad para respirar) | 11 | 3 |
Calambres en las piernas | 8 | 11 |
Secreción respiratoria superior | 1 | 1 |
Ronquera | 1 | 0 |
Gastrointestinal | ||
Náusea | 15 | 8 |
Diarrea | 12 | 11 |
Molestias gastrointestinales menores | 11 | 6 |
Anorexia (pérdida del apetito) | 4 | 3 |
Flatulencia | 2 | 0 |
Vómitos | 1 | 1 |
Hemorragia gastrointestinal | 1 | 0 |
Ardor de garganta | 1 | 0 |
Sed | 1 | 0 |
Integumentario | ||
Erupción | 1 | 4 |
Prurito (picazón) | 2 | 2 |
Piel seca | 2 | 0 |
Cambios de pigmento | 0 | 3 |
Moretones con facilidad | 3 | 0 |
Enrojecimiento | 1 | 0 |
Sudores nocturnos | 0 | 1 |
Descamación de la piel de la yema de los dedos | 1 | 0 |
Adelgazamiento del cabello | 1 | 1 |
Cambios en los senos | ||
Sensibilidad en los senos | 66 | 64 |
Agrandamiento de los senos ( ginecomastia o desarrollo de los senos masculinos ) | ||
Templado | 60 | 54 |
Moderar | 10 | dieciséis |
Marcado | 0 | 5 |
Diverso | ||
Letargo solo | 4 | 3 |
Depresión | 0 | 2 |
Labilidad emocional | 2 | 0 |
Insomnio | 3 | 0 |
Dolor de cabeza | 1 | 1 |
Ansiedad | 1 | 0 |
Dolor en el pecho | 1 | 1 |
Sofocos | 0 | 1 |
Dolor de ojo | 0 | 1 |
Lagrimeo (lágrimas en los ojos) | 1 | 1 |
Tinnitus | 0 | 1 |
Anomalías de laboratorio | ||
Hematológico ( sangre ) | ||
Leucopenia (bajo nivel de glóbulos blancos ) | 4 | 2 |
Trombopenia ( plaquetas bajas ) | 1 | 2 |
Hepático (hígado) | ||
Bilirrubina sola | 1 | 5 |
Bilirrubina y LDH | 0 | 1 |
Bilirrubina y AST | 2 | 1 |
Bilirrubina, LDH y SGOT | 2 | 0 |
LDH y / o SGOT | 31 | 28 |
Diverso | ||
Hipercalcemia transitoria ( calcio alto ) | 0 | 1 |
Fuentes: [7] |
Sobredosis
No ha habido experiencia clínica con sobredosis de EMP. [7] La sobredosis de EMP puede resultar en manifestaciones pronunciadas de los efectos adversos conocidos del medicamento. [7] No existe un antídoto específico para la sobredosis de EMP. [17] En caso de sobredosis, se debe utilizar lavado gástrico para evacuar el contenido gástrico según sea necesario y el tratamiento debe basarse en los síntomas y ser de apoyo. [7] [17] En el caso de recuentos peligrosamente bajos de glóbulos rojos , glóbulos blancos o plaquetas , se puede administrar sangre completa según sea necesario. [17] La función hepática debe controlarse con una sobredosis de EMP. [17] Después de una sobredosis de EMP, los parámetros hematológicos y hepáticos deben continuar monitoreándose durante al menos 6 semanas. [7]
Se ha utilizado EMP en dosis altas de hasta 1.260 mg / día por vía oral y de 240 a 450 mg / día por inyección intravenosa . [3] [1]
Interacciones
Se ha informado que la EMP aumenta la eficacia y la toxicidad de los antidepresivos tricíclicos como la amitriptilina y la imipramina . [17] Cuando se consumen productos que contienen calcio , aluminio y / o magnesio , como productos lácteos como la leche , suplementos dietéticos de diversos alimentos y antiácidos , de forma concomitante con EMP, se puede producir un complejo de quelato insoluble / sal de fosfato entre EMP y estos metales. formado, y esto puede alterar notablemente la absorción y, por tanto, la biodisponibilidad oral de EMP. [3] [1] [17] Puede haber un mayor riesgo de angioedema en aquellos que toman simultáneamente inhibidores de la ECA . [17]
Farmacología
Farmacodinámica
EMP, también conocido como fosfato de estradiol normustina, es un éster de estrógeno combinado y un éster de mostaza nitrogenada . [1] [3] [14] Consiste en estradiol , un estrógeno , unido a un éster de fosfato , así como a un éster de normustina , una mostaza nitrogenada. [1] [3] [14] En términos de sus efectos farmacodinámicos , EMP es un profármaco de estramustina , estromustina y estradiol . [1] [3] Como profármaco de estradiol, EMP es un estrógeno y, por lo tanto, un agonista de los receptores de estrógeno . [1] [2] La EMP en sí misma tiene una afinidad muy débil por los receptores de estrógeno. [1] El medicamento tiene aproximadamente un 91% más de peso molecular que el estradiol debido a la presencia de su normustina C3 y ésteres de fosfato C17β. [33] [15] Debido a que la EMP es un profármaco del estradiol, puede considerarse una forma natural y bioidéntica de estrógeno, [14] aunque tiene actividad citostática adicional a través de la estramustina y la estromustina. [1] [3]
EMP actúa mediante un mecanismo de acción dual : 1) actividad citostática directa a través de una serie de acciones; y 2) como una forma de terapia con estrógenos de dosis alta a través de efectos antigonadotrópicos y antiandrogénicos funcionales mediados por receptores de estrógenos . [1] [3] [14] Los efectos antigonadotrópicos y antiandrogénicos funcionales de la EMP consisten en una fuerte supresión de la producción de andrógenos gonadales y, por tanto, de los niveles circulantes de andrógenos como la testosterona ; niveles muy aumentados de globulina transportadora de hormonas sexuales y, por tanto, una fracción disminuida de andrógenos libres en la circulación ; y acciones antiandrogénicas directas en las células prostáticas. [30] [1] [3] [4] [34] [35] [36] Se encontró que el índice de andrógenos libres con EMP oral es en promedio 4,6 veces más bajo que con la orquiectomía . [35] Como tal, la terapia EMP da como resultado una privación de andrógenos considerablemente más fuerte que la orquiectomía. [36] Se ha encontrado que los metabolitos de EMP, que incluyen estramustina, estromustina, estradiol y estrona , actúan como antagonistas débiles del receptor de andrógenos ( CE 50 = 0,5–3,1 µM), aunque se desconoce la importancia clínica de esto. [37] [34] [3] [1]
Durante la terapia EMP se producen niveles extremadamente altos de estradiol y estrona. [3] [4] Los metabolitos estrogénicos de EMP son responsables de sus efectos adversos más comunes y su toxicidad cardiovascular . [1] En algunas publicaciones se ha descrito que la EMP tiene efectos estrogénicos relativamente débiles. [5] [30] Sin embargo, ha mostrado esencialmente las mismas tasas y grados de efectos estrogénicos, como sensibilidad en las mamas , ginecomastia , toxicidad cardiovascular, cambios en la síntesis de proteínas hepáticas y supresión de testosterona, como dietilestilbestrol y etinilestradiol en dosis altas en la clínica estudios. [7] [4] [30] [36] [38] La noción de que la EMP tiene una actividad estrogénica relativamente débil puede haberse basado en la investigación con animales , que encontró que la EMP tenía efectos uterotróficos 100 veces más bajos que el estradiol en ratas, y puede Tampoco se han tenido en cuenta las altísimas dosis de EMP utilizadas clínicamente en humanos. [38] [39]
El mecanismo de acción de los efectos citostáticos de EMP es complejo y solo se comprende parcialmente. [1] Se considera que la EMP es principalmente un inhibidor mitótico , que inhibe los mecanismos involucrados en la fase de mitosis del ciclo celular . [1] [4] Específicamente, se une a las proteínas asociadas a los microtúbulos y / o a la tubulina y produce la despolimerización de los microtúbulos (K d = 10-20 μM para la estramustina), lo que resulta en la detención de la división celular en el G 2 / M fase (específicamente metafase ). [1] [4] [40] Originalmente se pensó que la EMP medía sus efectos citostáticos como profármaco de normustina , una mostaza nitrogenada , y por lo tanto se pensó que era un agente antineoplásico alquilante . [3] [10] [5] [14] Sin embargo, investigaciones posteriores han encontrado que EMP carece de acciones alquilantes, y que la influencia de EMP en los microtúbulos está mediada por estramustina y estromustina intactas, con normustina o estradiol solos que tienen solo o efectos insignificantes. [1] [3] [41] Como tal, las propiedades únicas de las estructuras de estramustina y estromustina , que contienen un enlace carbamato - éster , parecen ser responsables de los efectos citostáticos de la EMP. [1] Además de sus acciones antimitóticas, también se ha encontrado que EMP produce otros efectos citostáticos, incluida la inducción de apoptosis , interferencia con la síntesis de ADN , interacción de la matriz nuclear , alteraciones de la membrana celular , inducción de especies reactivas de oxígeno (radicales libres de oxígeno), y posiblemente mecanismos adicionales. [1] [4] Se ha descubierto que la EMP tiene un efecto radiosensibilizante en el cáncer de próstata y las células de glioma , mejorando también la sensibilidad a la radioterapia . [1]
Los metabolitos citostáticos de EMP se acumulan en los tejidos de manera selectiva , por ejemplo, en las células de cáncer de próstata . [5] [1] [4] Esto puede deberse a la presencia de una proteína de unión a estramustina (EMBP) específica (K d = 10-35 nM para estramustina), también conocida como prostatina o proteína de secreción prostática (PSP), que se ha detectado en células de cáncer de próstata, glioma , melanoma y cáncer de mama . [1] [4] [42] Debido a su selectividad tisular, se dice que la EMP produce efectos citostáticos mínimos en tejidos sanos, y su selectividad tisular puede ser responsable de su eficacia citostática terapéutica contra las células de cáncer de próstata. [5] [4] [1]
EMP se desarrolló originalmente como un profármaco de doble éster de un estrógeno y normustina como agente antineoplásico alquilante de mostaza nitrogenada que, debido a la afinidad de la fracción de estrógeno por los receptores de estrógeno, se acumularía selectivamente en los tejidos diana de estrógeno y, por lo tanto, en el tumor con receptor de estrógeno positivo . células. [4] [14] [2] En consecuencia, se pensó que EMP entregaría preferentemente el resto de normustina alquilante a estos tejidos, lo que permitiría reducir los efectos citostáticos en tejidos sanos y, por lo tanto, mejoraría la eficacia y la tolerabilidad . [4] Sin embargo, investigaciones posteriores encontraron que hay una escisión muy limitada y lenta del éster de normustina y que la EMP carece de actividad alquilante. [4] [1] [3] [30] Además, parece que la estramustina y la estromustina pueden acumularse preferentemente en los tejidos diana de estrógenos, no debido a la afinidad por los receptores de estrógenos, sino a la afinidad por las distintas EMBP. [1] [3]
Los niveles de estradiol extremadamente altos, similares a los del embarazo , pueden ser responsables de la leucocitosis (aumento del recuento de glóbulos blancos ) que se observa en las personas tratadas con EMP. [31] [32] Este efecto secundario contrasta con la mayoría de los otros agentes citotóxicos, que en cambio causan mielosupresión ( supresión de la médula ósea ), leucopenia (disminución del recuento de leucocitos) y neutropenia (disminución del recuento de neutrófilos ). [ cita requerida ]
Efectos antigonadotrópicos
Se ha encontrado que la EMP a una dosis de 280 mg / día suprime los niveles de testosterona en los hombres en el rango de castración (hasta 30 ng / dL) dentro de los 20 días y en el rango de castración baja (hasta 10 ng / dL) dentro de los 30 días. [3] De manera similar, una dosis de 70 mg / día de EMP suprimió los niveles de testosterona en el rango de castración en 4 semanas. [3]
Farmacocinética
Parámetro | IV 300 mg | 420 mg por vía oral |
---|---|---|
C máx. | 506 ± 61 ng / ml | 362 ± 38 ng / ml |
T max | 2,6 ± 0,4 horas | 2,2 ± 0,2 horas |
t 1/2 | 10,3 ± 0,95 horas | 13,6 ± 3,09 horas |
AUC 0–32 | 4,82 ± 0,62 | 2,88 ± 0,34 |
Biodisponibilidad | 100,0% | 43,7% ± 4,6% |
Fuentes: [30] |
Metabolito | Plasma | Proporción |
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Estramustina | 20,000-23,000 pg / mL | 1: 9,6–9,8 |
Estromustina | 191.000 a 267.000 pg / ml | |
Estradiol | 4.900–9.000 pg / mL | 1: 9,4–11,8 |
Estrona | 71,000–85,000 pg / mL | |
Fuentes: [30] |
Tras la ingestión oral , la EMP se desfosforila rápida y completamente por las fosfatasas en estramustina durante el primer paso en el tracto gastrointestinal. [1] [4] [5] [43] La estramustina también se oxida parcial pero considerablemente a estromustina por las 17β-hidroxiesteroides deshidrogenasas durante el primer paso. [5] [1] [12] [44] Como tal, la EMP llega a la circulación como estramustina y estromustina, y el principal metabolito de la EMP es la estromustina. [1] [12] Una cantidad limitada de aproximadamente 10 a 15% de estramustina y estromustina se metaboliza más lentamente a través de la hidrólisis del éster de normustina en estradiol y estrona , respectivamente. [1] [4] [30] Se cree que esta reacción está catalizada por carbamidasas , aunque no se han caracterizado los genes que codifican las enzimas responsables. [1] [45] [46] Los niveles circulantes de normustina formados a partir de EMP son insignificantes. [41] [47] No se ha demostrado la liberación de nitrógeno gas mostaza de la normustina a través de la escisión del grupo ácido carboxílico y no parece ocurrir. [40] [30]
La biodisponibilidad oral de EMP es baja, lo que se debe a un profundo metabolismo de primer paso; específicamente, desfosforilación de EMP. [1] La biodisponibilidad oral de EMP específicamente como estramustina y estromustina es de 44 a 75%, lo que sugiere que la absorción puede ser incompleta. [1] En cualquier caso, existe una relación lineal entre la dosis oral de EMP y los niveles circulantes de estramustina y estromustina. [1] El consumo de calcio , aluminio o magnesio con EMP oral puede alterar notablemente su biodisponibilidad debido a la disminución de la absorción en los intestinos, y esto puede interferir con su eficacia terapéutica en dosis bajas. [3] [17]
Después de una dosis oral única de 420 mg de EMP en hombres con cáncer de próstata, los niveles máximos de estromustina fueron de 310 a 475 ng / mL (475,000 pg / mL) y ocurrieron después de 2 a 3 horas. [1] Se ha encontrado que los niveles de estradiol con EMP oral de 280 mg / día aumentan a concentraciones muy altas dentro de una semana de tratamiento. [3] En un estudio, los niveles de estradiol superaron los 20 000 pg / ml después de 10 días, fueron de aproximadamente 30 000 pg / ml después de 30 días y alcanzaron un máximo de aproximadamente 40 000 pg / ml a los 50 días. [3] Otro estudio encontró niveles más bajos de estradiol de 4,900 a 9,000 pg / mL durante la terapia crónica con 560 mg / día de EMP oral. [30] Un estudio adicional encontró niveles de estradiol de aproximadamente 17,000 pg / mL con EMP oral de 140 mg / día y 38,000 pg / mL con EMP oral de 280 mg / día. [ cita requerida ] Se ha informado que los niveles circulantes de estradiol y estrona durante la terapia EMP exceden los niveles normales en los hombres en más de 100 y 1,000 veces, respectivamente. [4] [30] Los niveles de estramustina y estradiol en la circulación son marcadamente más bajos que los de estromustina y estrona, respectivamente, con una proporción de aproximadamente 1:10 en ambos casos. [1] [30] No obstante, los niveles de estradiol durante el tratamiento con EMP parecen ser similares a los que se presentan en la mitad o al final del embarazo , que oscilan entre 5.000 y 40.000 pg / ml. [48] No se observa EMP sin cambios en la circulación con la administración oral. [1]
La farmacocinética de EMP es diferente con la inyección intravenosa . [1] Después de una única inyección intravenosa de 300 mg de EMP, los niveles de EMP fueron más altos que los de sus metabolitos durante las primeras 8 horas. [1] Esto probablemente se deba a la omisión del metabolismo de primer paso. [1] Sin embargo, 24 horas después de la dosis, ya no se pudo detectar EMP sin cambios en la circulación. [1] El aclaramiento de EMP del plasma sanguíneo es 4.85 ± 0.684 L / h. [1] Los volúmenes de distribución de EMP con inyección intravenosa fueron pequeños; en un modelo de dos compartimentos, el volumen de distribución para el compartimento central fue de 0,043 L / kg y para el compartimento periférico fue de 0,11 L / kg. [1] La unión a proteínas plasmáticas de EMP es alta. [1] La estramustina se acumula en el tejido tumoral , por ejemplo, el cáncer de próstata y el tejido de glioma , con niveles de estramustina mucho más altos en estos tejidos que en el plasma (p. Ej., 6,3 y 15,9 veces, respectivamente). [1] Por el contrario, los niveles de estromustina en el tumor frente al plasma son similares (1,0 y 0,5 veces, respectivamente). [1] La estramustina y la estromustina parecen acumularse en el tejido adiposo . [1]
La vida media de eliminación de estromustina con EMP oral fue de 13,6 horas en promedio, con un rango de 8,8 a 22,7 horas. [1] Por el contrario, la vida media de eliminación de la estromustina con inyección intravenosa fue de 10,3 horas, con un rango de 7,36 a 12,3 horas. [1] A modo de comparación, las semividas de eliminación correspondientes de la estrona fueron de 16,5 y 14,7 horas para la administración oral e intravenosa, respectivamente. [1] La estramustina y la estromustina se excretan principalmente en la bilis y, por tanto, en las heces . [1] [30] No se cree que se excreten en la orina . [1]
Química
EMP, también conocido como estradiol 3-normustina 17β-fosfato o como estradiol 3- (bis (2-cloroetil) carbamato) 17β- (dihidrogenofosfato), es un esteroide estrano sintético y un derivado del estradiol . [33] [15] Es un éster de estrógeno ; específicamente, EMP es un diéster de estradiol con un C3 normustine ( mostaza de nitrógeno - carbamato resto ) éster y un C17β fosfato éster. [33] [15] EMP se proporciona como sal de sodio o meglumina . [33] [15] [24] La EMP es similar como compuesto a otros ésteres de estradiol como el sulfato de estradiol y el valerato de estradiol , pero difiere en la presencia de su resto éster de mostaza nitrogenada. [33] [15] Los agentes antineoplásicos relacionados con la EMP, aunque ninguno de ellos se comercializó, incluyen alestramustina , atrimustina , acetato de citostrol , mostaza de estradiol , ICI-85966 y fenestrol . [33] [15]
Debido a su resto de éster de fosfato hidrófilo , EMP es un compuesto fácilmente soluble en agua . [49] [50] [51] Esto contrasta con la mayoría de los otros ésteres de estradiol, que son ésteres de ácidos grasos y compuestos lipofílicos que no son particularmente solubles en agua . [2] A diferencia de EMP, la estramustina es altamente lipofílica, prácticamente insoluble en agua y no ionizable . [19] El éster de fosfato de EMP se incorporó a la molécula para aumentar su solubilidad en agua y permitir la administración intravenosa . [7]
Estrógeno | Estructura | Éster (s) | Mol relativa . peso | Contenido relativo de E2 b | logP c | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Puesto (s) | Moiet (s) | Tipo | Longitud a | ||||||
Estradiol | - | - | - | - | 1,00 | 1,00 | 4.0 | ||
Acetato de estradiol | C3 | Ácido etanoico | Ácido graso de cadena lineal | 2 | 1,15 | 0,87 | 4.2 | ||
Benzoato de estradiol | C3 | Ácido bencenocarboxílico | Ácido graso aromático | - (~ 4-5) | 1,38 | 0,72 | 4,7 | ||
Dipropionato de estradiol | C3, C17β | Ácido propanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 3 (× 2) | 1,41 | 0,71 | 4.9 | ||
Valerato de estradiol | C17β | Ácido pentanoico | Ácido graso de cadena lineal | 5 | 1,31 | 0,76 | 5,6–6,3 | ||
Benzoato de estradiol butirato | C3, C17β | Ácido benzoico , ácido butírico | Ácido graso mixto | - (~ 6, 2) | 1,64 | 0,61 | 6.3 | ||
Cipionato de estradiol | C17β | Ácido ciclopentilpropanoico | Ácido graso aromático | - (~ 6) | 1,46 | 0,69 | 6,9 | ||
Enantato de estradiol | C17β | Ácido heptanoico | Ácido graso de cadena lineal | 7 | 1,41 | 0,71 | 6,7–7,3 | ||
Dienantato de estradiol | C3, C17β | Ácido heptanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 7 (× 2) | 1,82 | 0,55 | 8.1–10.4 | ||
Undecilato de estradiol | C17β | Ácido undecanoico | Ácido graso de cadena lineal | 11 | 1,62 | 0,62 | 9.2–9.8 | ||
Estearato de estradiol | C17β | Ácido octadecanoico | Ácido graso de cadena lineal | 18 | 1,98 | 0,51 | 12,2-12,4 | ||
Diestearato de estradiol | C3, C17β | Ácido octadecanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 18 (× 2) | 2,96 | 0,34 | 20,2 | ||
Sulfato de estradiol | C3 | Ácido sulfúrico | Conjugado soluble en agua | - | 1,29 | 0,77 | 0,3–3,8 | ||
Glucurónido de estradiol | C17β | Ácido glucurónico | Conjugado soluble en agua | - | 1,65 | 0,61 | 2.1–2.7 | ||
Fosfato de estramustina d | C3, C17β | Normustina , ácido fosfórico | Conjugado soluble en agua | - | 1,91 | 0,52 | 2.9–5.0 | ||
Fosfato de poliestradiol e | C3 – C17β | Ácido fosfórico | Conjugado soluble en agua | - | 1,23 f | 0.81 f | 2,9 g | ||
Notas al pie: a = Longitud del éster en átomos de carbono para ácidos grasos de cadena lineal o longitud aproximada del éster en átomos de carbono para ácidos grasos aromáticos . b = Contenido relativo de estradiol en peso (es decir, exposición estrogénica relativa ). c = Coeficiente de reparto octanol / agua experimental o previsto (es decir, lipofilicidad / hidrofobicidad ). Obtenido de PubChem , ChemSpider y DrugBank . d = También conocido como fosfato de estradiol normustina . e = Polímero de fosfato de estradiol (~ 13 unidades repetidas ). f = Peso molecular relativo o contenido de estradiol por unidad de repetición. g = logP de la unidad repetida (es decir, fosfato de estradiol). Fuentes: ver artículos individuales. |
Historia
EMP se sintetizó por primera vez a mediados de la década de 1960 y se patentó en 1967. [40] Inicialmente se desarrolló para el tratamiento del cáncer de mama . [1] La idea de EMP se inspiró en la captación y acumulación de estrógenos radiomarcados en el tejido del cáncer de mama. [1] Sin embargo, los hallazgos clínicos iniciales de EMP en mujeres con cáncer de mama fueron decepcionantes. [1] Posteriormente, se descubrió que la EMP radiomarcada se absorbía y se acumulaba en la glándula prostática de la rata , y este hallazgo culminó con la reutilización del medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata . [1] [3] EMP se introdujo para uso médico en el tratamiento de esta afección a principios de la década de 1970 y fue aprobado en los Estados Unidos para esta indicación en 1981. [1] [3] [52] EMP se introdujo originalmente para uso por inyección intravenosa. [30] Posteriormente, se introdujo una formulación oral y la preparación intravenosa casi se abandonó a favor de la versión oral. [30]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
EMP se proporciona como la sal de sodio para administración oral , que tiene los nombres genéricos de fosfato de estramustina sódica ( USAN ) y fosfato de estramustina sódica ( BANM , JAN ), y como la sal de meglumina para administración intravenosa , que tiene el nombre genérico de fosfato de estramustina meglumina . [24] [33] [15] [53] [16] El INNM es el fosfato de estramustina . [33] El nombre de fosfato de estramustina es una contracción del fosfato de estradiol normustina . [33] [16] EMP también se conoce por sus antiguos nombres de código de desarrollo Leo 299 , Ro 21-8837 y Ro 21-8837 / 001 . [33] [15] [16]
Nombres de marca
EMP se comercializa más comúnmente con las marcas Estracyt y Emcyt, pero también se ha vendido con otras marcas, como Amsupros, Biasetyl, Cellmustin, Estramustin HEXAL, Estramustina Filaxis, Estranovag, Multosin, Multosin Injekt, Proesta, Prostamustin, y Suloprost. [15] [16] [24]
Disponibilidad
EMP se comercializa en los Estados Unidos , [54] Canadá y México con la marca Emcyt, mientras que el medicamento se comercializa con la marca Estracyt en el Reino Unido y en otros lugares de Europa , así como en Argentina , Chile y Hong Kong. . [15] Se ha descontinuado en varios países, incluidos Australia , Brasil , Irlanda y Noruega . [55]
Investigar
EMP se ha estudiado en el tratamiento de otros cánceres como el glioma y el cáncer de mama . [1] Se ha descubierto que mejora levemente la calidad de vida de las personas con glioma durante los primeros 3 meses de tratamiento. [1]
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