La proteína asociada a Fas con dominio de muerte ( FADD ), también llamada MORT1 , está codificada por el gen FADD en la región 11q13.3 del cromosoma 11 en humanos. [4]
FADD | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | FADD , GIG3, MORT1, Fas asociado a través del dominio de muerte | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 602457 MGI : 109324 HomoloGene : 2836 GeneCards : FADD | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 70,2 - 70,21 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
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FADD es una proteína adaptadora que une a los miembros de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral , como el receptor Fas , con las procaspasas 8 y 10 para formar el complejo de señalización inductora de muerte (DISC) durante la apoptosis . Además de su papel más conocido en la apoptosis, también se ha visto que FADD juega un papel en otros procesos que incluyen la proliferación, la regulación y el desarrollo del ciclo celular.
Estructura
FADD es una proteína de 23 kDa, compuesta por 208 aminoácidos. Contiene dos dominios principales: un dominio de muerte terminal C (DD) y un dominio efector de muerte terminal N (DED). Cada dominio, aunque comparte muy poca similitud de secuencia, es estructuralmente similar entre sí, y cada uno consta de 6 hélices α. [5] [6] El DD de FADD se une a receptores como el receptor Fas en la membrana plasmática a través de su DD. [7] La interacción entre los dominios de muerte son interacciones electrostáticas que involucran hélices α 2 y 3 del dominio de 6 hélices. [8] La DED se une a la DED de moléculas intracelulares como la procaspasa 8. [9] Se cree que esta interacción ocurre a través de interacciones hidrofóbicas . [6]
Funciones
Apoptosis extrínseca
Tras la estimulación por el ligando Fas , el receptor Fas se trimeriza. Muchos receptores, incluido Fas, contienen un DD citoplásmico y, por lo tanto, se denominan receptores de muerte . FADD se une al DD de esta estructura trimérica a través de su dominio de muerte [7] dando como resultado el desenmascaramiento de la DED de FADD y el posterior reclutamiento de procaspasa 8 y 10 a través de una interacción entre las DED tanto de FADD como de las procaspasas. [10] Esto genera un complejo conocido como complejo de señalización inductora de muerte (DISC). [11] Las procaspasa 8 y 10 se conocen como caspasas iniciadoras . Estas son moléculas inactivas, pero cuando se compran en estrecha proximidad con otras procaspasas del mismo tipo, la escisión autocatalítica se produce en un residuo de aspartato dentro de sus propias estructuras, lo que da como resultado una proteína activada. Esta proteína activada puede luego dividirse y activar más caspasas, iniciando la cascada de caspasas . [12] Las caspasas activadas pueden escindir proteínas intracelulares como el inhibidor de la DNasa activada por caspasa (ICAD), que finalmente conduce a la apoptosis de la célula. [13]
La unión de TRAIL a los receptores de muerte cuatro y cinco ( DR4 y DR5 ) puede conducir a la apoptosis por el mismo mecanismo. [14]
La apoptosis también puede desencadenarse por la unión de un ligando al receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1); sin embargo, el mecanismo por el cual esto ocurre es un poco más complejo. Otra proteína adaptadora que contiene DD llamada TRADD , junto con otras proteínas, se une al TNF1R activado, formando lo que se conoce como complejo I. Esto da como resultado la activación de la vía NFκB , que promueve la supervivencia celular. Luego, este complejo se internaliza y FADD se une a TRADD a través de una interacción de los DD de las dos proteínas adaptadoras, formando lo que se conoce como complejo II. FADD vuelve a reclutar procaspasa 8, que inicia la cascada de caspasas que conduce a la apoptosis. [15]
Necroptosis
FADD también juega un papel en la regulación de la necroptosis , un proceso que requiere las serina / treonina quinasas , RIPK1 y RIPK3 . La caspasa 8 activada escinde estas quinasas , inhibiendo la necroptosis. Dado que la activación de la caspasa 8 requiere FADD para acercar las moléculas de procaspasa 8 entre sí para facilitar su activación, se requiere FADD para regular negativamente la necroptosis. De acuerdo, las células deficientes en FADD inducen necroptosis ya que son incapaces de reclutar y activar la procaspasa 8. La FADD también puede unirse directamente a RIPK1 y RIPK3, sin embargo, actualmente no está clara la importancia de esta interacción. [13]
Muerte de células autofágicas
La autofagia es un proceso que permite la supervivencia celular en condiciones de estrés, pero también puede conducir a la muerte celular.
Usando su DD, FADD interactúa con ATG5 , una proteína involucrada en la autofagia. Se ha demostrado que esta interacción es esencial para la muerte celular autofágica, que es inducida por IFN-γ . [dieciséis]
Por el contrario, también se ha encontrado que inhibe la muerte celular autofágica y, por tanto, promueve la supervivencia celular. FADD se une a ATG5 en un complejo que también contiene ATG12 , Caspasa 8 y RIPK1. La formación de este complejo es estimulada por la señalización autofágica. La caspasa 8 luego escinde RIPK1, lo que lleva a la inhibición de esta señalización, inhibiendo la muerte celular. [17]
Desarrollo
El knockout de FADD en embriones de ratón es letal, mostrando un papel para FADD en el desarrollo embrionario . Se cree que esto se debe a un desarrollo anormal del corazón . [18] Este desarrollo cardíaco anormal puede deberse a la regulación dependiente de FADD de la vía NFκB. [19]
FADD también juega un papel en el desarrollo de los ojos del pez cebra . [20]
Regulación del ciclo celular
FADD se cree que tiene un papel en la regulación del ciclo celular de los linfocitos T . Esta regulación depende de la fosforilación de FADD en la serina 194, que es llevada a cabo por la caseína quinasa 1a (CKIα). Esta forma fosforilada de FADD se encuentra principalmente en el núcleo y la abundancia de FADD fosforilada aumenta significativamente en la fase G2 del ciclo celular en comparación con la fase G1 donde solo se puede detectar muy poco. Como se encuentra en el huso mitótico durante G2, se ha propuesto que medie en la transición G2 / M, sin embargo, aún no se conoce el mecanismo por el cual lo hace. [21]
Proliferación de linfocitos
La FADD es esencial para la proliferación de células T cuando el receptor de células T es estimulado por un antígeno . [22] En contraste, FADD no tiene ningún efecto sobre la proliferación de células B inducida por la estimulación de la del receptor de células B . Sin embargo, es necesario para la proliferación de células B inducida por la estimulación de TLR3 y TLR4 . [23]
Inflamación
La activación de la señalización del factor nuclear kappa B (NFκB) conduce a la transcripción de diversas citocinas proinflamatorias , así como genes antiapoptóticos. Se encontró que la señalización de NFκB se inhibía en células deficientes en FADD después de la estimulación de los receptores TNF-R1 o Fas. Esto sugiere un papel de FADD en la activación de la vía NFκB. Por el contrario, FADD también tiene un papel en la inhibición de esta vía. Normalmente, tras la estimulación de los receptores TL4 o IL-1R1 , la proteína adaptadora, MyD88 , se recluta en la membrana plasmática donde se une a la quinasa asociada al receptor de IL-1 (IRAK) mediante una interacción DD-DD. Esto activa una vía de señalización que da como resultado la translocación de NFκB al núcleo, donde induce la transcripción de las citocinas inflamatorias. FADD puede interferir con la interacción entre MyD88 e IRAK, al unirse a MyD88 a través de su DD y, por lo tanto, esto altera la cascada que conduciría a la translocación e inflamación de NFκB. [24] [25]
Otro
Se requiere FADD para una respuesta antiviral eficaz. Tras la infección viral, se necesita FADD para aumentar los niveles de Irf7, una molécula necesaria para la producción de IFN-α . El IFN-α es una molécula clave que interviene en la respuesta frente a los virus . [26]
La FADD participa en la activación de las fosfatasas que desfosforilan y desactivan la proteína quinasa C (PKC). Sin FADD, la PKC permanece activa y puede continuar señalizando cascadas que conducen a procesos que incluyen reordenamientos citoesqueléticos y motilidad celular . [27]
Investigaciones recientes también han demostrado que puede tener un papel en la regulación de los niveles de glucosa y la forma fosforilada de FADD es importante para esta función. [28]
Regulación
Localización subcelular
La FADD se puede encontrar tanto en el núcleo como en el citoplasma de las células. Se cree que la fosforilación de Ser194 de FADD en humanos (o Ser191 en ratones) regula su localización subcelular. Una secuencia de localización nuclear y señal de exportación nuclear , ambos ubicados en la DED de FADD, también son necesarios para que pueda entrar y salir del núcleo. Dependiendo de su localización subcelular , FADD puede tener diferentes roles. En el citoplasma, su función principal es inducir la apoptosis. Sin embargo, en el núcleo, puede tener el efecto contrario y, en cambio, promover la supervivencia. [25] [29]
c-FLIP
La proteína inhibidora celular FLICE (c-FLIP) es una proteína reguladora que contiene dos DED. Hay dos isoformas de C-FLIP: C-FLIP S y FLIP L . Originalmente se pensó que actuaba como un regulador negativo de la apoptosis al unirse a la DED de FADD y, por lo tanto, evitaba que la procaspasa 8 se uniera e inhibiera la formación de la DISC. [30] Sin embargo, se ha visto que tanto c-FLIP como procaspase 8 se pueden encontrar en el mismo DISC. [31] Por lo tanto, se ha propuesto que la presencia de c-FLIP inhibe la interacción cercana de las procaspasas entre sí. Sin esta proximidad, las procaspasas no se pueden escindir completamente y permanecer en un estado inactivo. [30]
PKC
La actividad de la proteína quinasa C tiene un efecto negativo sobre la apoptosis mediada por el receptor Fas. Esto se debe a que inhibe el reclutamiento de FADD al receptor y, por lo tanto, no se forma un DISC. Se ha demostrado que aumentando o disminuyendo la cantidad de PKC en las células T, se recluta más o menos FADD en FasR, respectivamente, cuando se estimula FasR. [32]
MKRN1
MKRN1 es una ubiquitina ligasa E3 que regula negativamente FADD dirigiéndola a la degradación mediada por ubiquitina. Al hacerlo, MKRN1 puede controlar el nivel de apoptosis. [33]
Funciones en las enfermedades inflamatorias.
Se encontraron niveles elevados de FADD en los leucocitos de pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante , lo que contribuyó a la inflamación . [34] En la artritis reumatoide , se cree que la estimulación de los receptores Fas en los macrófagos conduce a la formación de DISC que contienen FADD. La formación de estos secuestradores FADD lejos de MyD88 permite que MyD88 interactúe con IRAK e induzca la inflamación aumentada asociada con esta enfermedad. [35]
Funciones en el cáncer
Como FADD tiene un papel tan importante en la apoptosis, la pérdida de FADD puede dar a las células cancerosas una ventaja proliferativa, ya que la apoptosis ya no se induciría cuando se estimulan los receptores Fas. [25]
Sin embargo, existe una regulación positiva significativa de la FADD en el cáncer de ovario [36] y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . Aún no está claro qué ventaja tiene esto sobre las células cancerosas, pero dadas las funciones de los FADD en la regulación del ciclo celular y la supervivencia celular, es probable que esté relacionado con esto. [37] También hay niveles elevados de FADD en el cáncer de pulmón de células no pequeñas . La FADD se puede utilizar como marcador de pronóstico para ambas enfermedades, y los niveles altos de FADD se correlacionan con un mal pronóstico. [38]
Objetivo terapéutico
El taxol es un fármaco utilizado en terapias contra el cáncer debido a su capacidad para interferir con el ensamblaje de los microtúbulos , lo que conduce a la detención del ciclo celular. FADD fosforilado en Ser194 hace que las células sean más sensibles a la detención del ciclo celular inducida por taxol. [21] El taxol también puede causar apoptosis de células y esto requiere procaspasa 10, que se activa mediante el reclutamiento a FADD. [39]
Se ha demostrado que la activación de JNK conduce a la fosforilación de FADD. La FADD fosforilada puede inducir la detención del ciclo celular G2 / M, potencialmente aumentando la estabilidad de p53. Por tanto, los fármacos que pueden activar esta vía pueden tener un potencial terapéutico. [40] Sin embargo, los niveles altos de FADD fosforilado se han correlacionado con un pronóstico precario en muchos cánceres como el de cabeza y cuello. Es probable que esto se deba a su activación de la vía NF-κB, que es antiapoptótica. Por lo tanto, la inhibición de la fosforilación de FADD puede desarrollarse como una posible estrategia contra el cáncer. [41] Por ejemplo, se ha sugerido que la inhibición de FADD podría funcionar como una posible terapia dirigida para el cáncer de ovario resistente a los medicamentos . [36]
Interacciones
Se ha observado que la FADD interactúa con el receptor Fas : [7]
- ABCA1 , [42]
- ATG5 , [16]
- C-FLIP , [31] MKRN1, [33]
- Caseína quinasa 1a , [21]
- DEDD , [43]
- MBD4 [44]
- MyD88 , [25]
- NACA , [45]
- PEA15 , [46]
- RIPK1 , [13]
- RIPK3 , [13]
- TRADD , [15]
- TRAIL , [14]
- procaspasa 10 , [10] y
- Procaspasa 8 . [10]
Ver también
- TRADD
- Apoptosis intrínseca
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Fas-Associating + Protein + with + Death + Domain en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q13158 (proteína de dominio de muerte asociada a FAS humana) en PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q61160 (proteína de dominio de muerte asociada a FAS de ratón) en PDBe-KB .