FYVE, RhoGEF y proteína 1 que contiene el dominio PH (FGD1), también conocida como proteína de displasia faciogenital 1 (FGDY), proteína 3 que contiene el dominio FYVE con dedo de zinc (ZFYVE3) o factor de intercambio de nucleótidos de guanina Rho / Rac FGD1 (Rho / Rac GEF ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen FGD1 que se encuentra en el cromosoma X. [5] Los ortólogos del gen FGD1 se encuentran en perros, vacas, ratones, ratas y peces cebra, y también en levaduras en ciernes y C. elegans . [6] Es un miembro de la familia que contiene el dominio FYVE, RhoGEF y PH .
FGD1 es un factor de intercambio guanina-nucleótido (GEF) que puede activar Rho GTPase Cdc42 . Se localiza preferentemente en la red trans-Golgi (TGN) de células de mamíferos y regula, por ejemplo, el transporte secretor de proteínas específicas del hueso del complejo de Golgi. Por tanto, Cdc42 y FGD1 regulan el tráfico de membranas secretoras que se produce especialmente durante el crecimiento y la mineralización ósea en los seres humanos. [7] FGD1 promueve el intercambio de nucleótidos en la GTPasa Cdc42, un actor clave en el establecimiento de la polaridad celular en todas las células eucariotas . La actividad GEF de FGD1, que activa Cdc42, se alberga en su dominio DH y provoca la formación de filopodios., permitiendo que las células migren. FGD1 también activa la cascada de señalización de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK), importante en la diferenciación celular y la apoptosis. [8] También promueve la transición a través de G1 durante el ciclo celular y provoca la transformación tumorgénica de los fibroblastos NIH / 3T3 . [9] [10]
El gen FGD1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma X y es esencial para el desarrollo embrionario normal de los mamíferos. Los embriones de ratones que portaban mutaciones introducidas experimentalmente en el gen FGD1 tenían anomalías esqueléticas que afectaban el tamaño del hueso, el crecimiento del cartílago, la formación de vértebras y las extremidades distales. [8] Estos fenotipos severos son consistentes con una falta de actividad de Cdc42, ya que controla el tráfico de membrana así como la organización del citoesqueleto de actina. [11] Las mutaciones en el gen FGD1 que causan la producción de proteínas no funcionales son responsables del fenotipo severo del trastorno ligado al cromosoma X displasia faciogenital (FGDY), también llamado síndrome de Aarskog-Scott .
La proteína humana madura contiene varios motivos y dominios característicos que están involucrados en la función de la proteína. La proteína de 961 aminoácidos de longitud tiene un tamaño aproximado de 106 kDa. El N-terminal es un tramo rico en prolina, que se predice que codificará dos dominios de unión de homología 3 (SH3) de src que se superponen parcialmente, se extiende desde el aminoácido 7-330, seguido de un dominio DH (dominio de homología DBL), que alberga el GEF actividad enzimática, y se encuentra entre el residuo 373 - 561, luego un primer dominio PH entre los residuos 590 - 689, un dominio de dedo de zinc FYVE (llamado así por las cuatro proteínas que se encontró en Fab1 , YOTB , Vac1 y EEA1) entre los residuos 730 - 790, y un segundo dominio PH entre los residuos 821 - 921. [12]
El dominio DH es necesario para la activación de Cdc42, a través del intercambio catalítico de GDP con GTP en Cdc42, mientras que los dominios PH confieren unión a la membrana. El dominio rico en prolina interactúa con cortactina y la proteína de unión a actina 1. [7] [13] Los dominios de dedo FYVE se conservan a través de la evolución y, a menudo, participan en el tráfico de membranas (p. Ej., Vac1p, Vps27p, Fab1, Hrs-2). Se demostró que una clase de estos dominios se une selectivamente al 3-fosfato de fosfatidilinositol . Se sabe que los dominios PH se unen específicamente a polifosfoinosítidos e influyen en la actividad enzimática del GEF en el que se encuentran. [14]