Las quinasas N-terminales de c-Jun ( JNK ) se identificaron originalmente como quinasas que se unen y fosforilan c-Jun en Ser -63 y Ser-73 dentro de su dominio de activación transcripcional. Pertenecen a la proteína quinasa activada por mitógeno de la familia, y son sensibles a estímulos de estrés, tales como citoquinas , ultravioleta irradiación, choque térmico, y osmótica shock. También juegan un papel en la diferenciación de las células T y la vía de la apoptosis celular . La activación se produce a través de una fosforilación dual de treonina (Thr) yresiduos de tirosina (Tyr) dentro de un motivo Thr- Pro -Tyr ubicado en el subdominio VIII de quinasa. La activación se lleva a cabo mediante dos MAP quinasas quinasas, MKK4 y MKK7 , y JNK puede inactivarse mediante proteínas fosfatasas Ser / Thr y Tyr . [1] Se ha sugerido que esta vía de señalización contribuye a las respuestas inflamatorias en mamíferos e insectos. [ cita requerida ]
proteína quinasa 8 activada por mitógenos | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | MAPK8 | |||||
Alt. simbolos | JNK1, PRKM8 | |||||
Gen NCBI | 5599 | |||||
HGNC | 6881 | |||||
OMIM | 601158 | |||||
RefSeq | NM_002750 | |||||
UniProt | P45983 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 10 q11.2 | |||||
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proteína quinasa 9 activada por mitógenos | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | MAPK9 | |||||
Alt. simbolos | JNK2, PRKM9 | |||||
Gen NCBI | 5601 | |||||
HGNC | 6886 | |||||
OMIM | 602896 | |||||
RefSeq | NM_002752 | |||||
UniProt | P45984 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 5 q35 | |||||
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proteína quinasa 10 activada por mitógenos | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | MAPK10 | |||||
Alt. simbolos | JNK3, PRKM10 | |||||
Gen NCBI | 5602 | |||||
HGNC | 6872 | |||||
OMIM | 602897 | |||||
RefSeq | NM_002753 | |||||
UniProt | P53779 | |||||
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Isoformas
Las quinasas N-terminales de c-Jun constan de diez isoformas derivadas de tres genes: JNK1 (cuatro isoformas), JNK2 (cuatro isoformas) y JNK3 (dos isoformas). [2] Cada gen se expresa como proteína quinasas de 46 kDa o 55 kDa, dependiendo de cómo se procese la región codificante 3 'del ARNm correspondiente. No se han documentado diferencias funcionales entre la isoforma de 46 kDa y la de 55 kDa, sin embargo, se produce una segunda forma de empalme alternativo dentro de las transcripciones de JNK1 y JNK2, lo que produce JNK1-α, JNK2-α y JNK1-β y JNK2-β. Las diferencias en las interacciones con los sustratos de proteínas surgen debido a la utilización mutuamente excluyente de dos exones dentro del dominio quinasa. [1]
Las isoformas de cinasa N-terminal c-Jun tienen la siguiente distribución tisular:
- JNK1 y JNK2 se encuentran en todas las células y tejidos. [3]
- JNK3 se encuentra principalmente en el cerebro, pero también se encuentra en el corazón y los testículos. [3]
Función
Las señales inflamatorias, los cambios en los niveles de especies reactivas de oxígeno , la radiación ultravioleta, los inhibidores de la síntesis de proteínas y una variedad de estímulos de estrés pueden activar JNK. Una forma en que puede producirse esta activación es mediante la alteración de la conformación de las enzimas de proteína fosfatasa sensibles ; Las fosfatasas específicas normalmente inhiben la actividad de la propia JNK y la actividad de las proteínas ligadas a la activación de JNK. [4]
Las JNK pueden asociarse con proteínas de andamio, proteínas de interacción JNK (JIP), así como con sus quinasas aguas arriba JNKK1 y JNKK2 después de su activación.
JNK, por fosforilación, modifica la actividad de numerosas proteínas que residen en las mitocondrias o actúan en el núcleo. Las moléculas aguas abajo que son activadas por JNK incluyen c-Jun , ATF2 , ELK1 , SMAD4 , p53 y HSF1 . Las moléculas aguas abajo que son inhibidas por la activación de JNK incluyen NFAT4 , NFATC1 y STAT3 . Al activar e inhibir otras moléculas pequeñas de esta manera, la actividad de JNK regula varias funciones celulares importantes que incluyen el crecimiento celular, la diferenciación, la supervivencia y la apoptosis.
JNK1 está involucrado en apoptosis , neurodegeneración , diferenciación y proliferación celular, condiciones inflamatorias y producción de citocinas mediadas por AP-1 ( proteína de activación 1 ) como RANTES , IL-8 y GM-CSF . [5]
Recientemente, se ha descubierto que JNK1 regula el recambio de la proteína Jun mediante la fosforilación y activación de la ubiquitina ligasa Itch .
La unión de la neurotrofina a p75NTR activa una vía de señalización de JNK que provoca la apoptosis de las neuronas en desarrollo. JNK, a través de una serie de intermediarios, activa p53 y p53 activa Bax que inicia la apoptosis. TrkA puede prevenir la apoptosis de la vía JNK mediada por p75NTR. [6] JNK puede fosforilar directamente Bim-EL, una isoforma de empalme del mediador de la muerte celular que interactúa con Bcl-2 (Bim) , que activa la actividad apoptótica de Bim-EL. La activación de JNK es necesaria para la apoptosis, pero no siempre se requiere c-jun , una proteína involucrada en la vía JNK. [7]
Funciones en la reparación del ADN
El empaquetado de ADN eucariota en cromatina presenta una barrera para todos los procesos basados en ADN que requieren el reclutamiento de enzimas en sus sitios de acción. Para permitir la reparación de roturas de doble hebra en el ADN, se debe remodelar la cromatina. [8] La relajación de la cromatina ocurre rápidamente en el sitio de un daño en el ADN. [9] En uno de los primeros pasos, JNK fosforila SIRT6 en la serina 10 en respuesta a roturas de doble cadena (DSB) u otros daños en el ADN, y este paso es necesario para la reparación eficaz de los DSB. [10] La fosforilación de SIRT6 en S10 facilita la movilización de SIRT6 a los sitios de daño del ADN, donde SIRT6 luego recluta y monofosforila poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 ( PARP1 ) en los sitios de ruptura del ADN. [10] La mitad de la acumulación máxima de PARP1 ocurre dentro de 1.6 segundos después de que ocurre el daño. [11] El remodelador de cromatina Alc1 se adhiere rápidamente al producto de la acción de PARP1, una cadena de poli-ADP ribosa, [9] permitiendo la mitad de la relajación máxima de la cromatina, presumiblemente debido a la acción de Alc1, en 10 segundos. [9] Esto permite el reclutamiento de la enzima de reparación del ADN MRE11 , para iniciar la reparación del ADN, en 13 segundos. [11]
La eliminación del ADN inducidas por UV fotoproductos , durante la transcripción acoplada reparación por escisión de nucleótidos (TC-NER) , depende de JNK fosforilación de DGCR8 en serina 153. [12] Mientras DGCR8 se conoce generalmente a la función en microRNA biogénesis, el microRNA-generación de actividad de DGCR8 no es necesario para la eliminación dependiente de DGCR8 de fotoproductos inducidos por UV. [12] La reparación por escisión de nucleótidos también es necesaria para reparar el daño oxidativo del ADN debido al peróxido de hidrógeno ( H 2 O 2 ), y las células agotadas en DGCR8 son sensibles al H 2 O 2 . [12]
En el envejecimiento
En Drosophila , las moscas con mutaciones que aumentan la señalización de JNK acumulan menos daño oxidativo y viven mucho más tiempo que las moscas de tipo salvaje. [13] [14]
En el diminuto gusano redondo Caenorhabditis elegans , los mutantes con pérdida de función de JNK-1 tienen una menor esperanza de vida, mientras que la expresión amplificada de JNK-1 de tipo salvaje extiende la vida útil en un 40%. [15] Los gusanos con JNK-1 sobreexpresado también tienen una resistencia significativamente mayor al estrés oxidativo y otros tipos de estrés. [15]
Ver también
- Portal de biología
Referencias
- ^ a b Ip YT, Davis RJ (abril de 1998). "Transducción de señales por la quinasa c-Jun N-terminal (JNK) - desde la inflamación hasta el desarrollo". Curr. Opin. Cell Biol . 10 (2): 205–19. doi : 10.1016 / S0955-0674 (98) 80143-9 . PMID 9561845 .
- ^ Waetzig V, Herdegen T (2005). "Inhibición del contexto específico de JNK: superación del dilema de protección y daño". Br. J. Pharmacol . 26 (9): 455–61. doi : 10.1016 / j.tips.2005.07.006 . PMID 16054242 .
- ^ a b Bode AM, Dong Z (agosto de 2007). "La contradicción funcional de JNK" . Mol. Carcinog . 46 (8): 591–8. doi : 10.1002 / mc.20348 . PMC 2832829 . PMID 17538955 .
Se cree que los productos proteicos de jnk1 y jnk2 se expresan en todos los tipos de células y tejidos, mientras que la proteína JNK3 se encuentra principalmente en el cerebro y, en menor medida, en el corazón y los testículos.
- ^ Vlahopoulos S, Zoumpourlis VC (agosto de 2004). "JNK: un modulador clave de la señalización intracelular". Bioquímica Mosc . 69 (8): 844–54. doi : 10.1023 / B: BIRY.0000040215.02460.45 . PMID 15377263 . S2CID 39149612 .
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enlaces externos
- JNK + Mitogen-Activated + Protein + Kinases en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Manejo de Cellular JNK (del Blog de Beaker)
- Recurso de MAP quinasa