Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) son una familia de proteínas de señalización celular producidas por macrófagos ; están involucrados en una amplia variedad de procesos, sobre todo como elementos cruciales para el desarrollo normal de las células animales. Cualquier irregularidad en su función conduce a una variedad de defectos de desarrollo. Estos factores de crecimiento normalmente actúan como moléculas sistémicas o circulantes localmente de origen extracelular que activan los receptores de la superficie celular. Una propiedad definitoria de los FGF es que se unen a la heparina y al sulfato de heparán . Por lo tanto, algunos son secuestrados en la matriz extracelular de los tejidos que contienen proteoglicanos de sulfato de heparán.y se liberan localmente tras una lesión o remodelación tisular. [1]
En humanos, se han identificado 23 miembros de la familia FGF, todos los cuales son moléculas de señalización relacionadas estructuralmente : [2] [3] [4]
La familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos de mamíferos tiene 4 miembros, FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 y FGFR4 . Los FGFR consisten en tres dominios de tipo inmunoglobulina extracelular (D1-D3), un dominio transmembrana de un solo segmento y un dominio de tirosina quinasa dividido intracelular . Los FGF interactúan con los dominios D2 y D3, siendo las interacciones D3 las principales responsables de la especificidad de unión al ligando (ver más abajo). La unión de sulfato de heparán está mediada por el dominio D3. Un tramo corto de aminoácidos ácidos ubicados entre los dominios D1 y D2 tiene funciones autoinhibitorias. Este motivo de "caja ácida" interactúa con el sitio de unión del sulfato de heparán para evitar la activación del receptor en ausencia de FGF.
El empalme de ARNm alternativo da lugar a las variantes 'b' y 'c' de los FGFR 1, 2 y 3. A través de este mecanismo, se pueden expresar siete subtipos de FGFR de señalización diferentes en la superficie celular. Cada FGFR se une a un subconjunto específico de FGF. De manera similar, la mayoría de los FGF pueden unirse a varios subtipos de FGFR diferentes. FGF1 a veces se denomina el "ligando universal", ya que es capaz de activar los 7 FGFR diferentes. Por el contrario, FGF7 (factor de crecimiento de queratinocitos, KGF) se une solo a FGFR2b (KGFR).
Se cree que el complejo de señalización en la superficie celular es un complejo ternario formado entre dos ligandos de FGF idénticos, dos subunidades de FGFR idénticas y una o dos cadenas de sulfato de heparán .
Armelin encontró una actividad de factor de crecimiento mitogénico en extractos de hipófisis en 1973 [ 12] y el trabajo posterior de Gospodarowicz, como se informó en 1974, describió un aislamiento más definido de proteínas del extracto de cerebro de vaca que, cuando se probó en un bioensayo que provocó la proliferación de fibroblastos , llevó a estos investigadores a aplicar el nombre de "factor de crecimiento de fibroblastos". [13] En 1975, fraccionaron aún más el extracto usando ácido y básicopH y aisló dos formas ligeramente diferentes que se denominaron "factor de crecimiento de fibroblastos ácido" (FGF1) y "factor de crecimiento de fibroblastos básico" (FGF2). Estas proteínas tenían un alto grado de homología de secuencia entre sus cadenas de aminoácidos, pero se determinó que eran proteínas distintas.