La proteína de unión al ARN FUS / TLS (fusionada en sarcoma / translocada en liposarcoma), también conocida como ribonucleoproteína nuclear heterogénea P2, es una proteína que en humanos está codificada por el gen FUS . [3] [4] [5] [6] [7] [8]
FUS | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | FUS , ALS6, ETM4, FUS1, HNRNPP2, POMP75, TLS, proteína de unión de ARN de FUS, altFUS | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 137070 GeneCards : FUS | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 16: 31,18 - 31,19 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | n / A | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Descubrimiento
FUS / TLS se identificó inicialmente como una proteína de fusión (FUS-CHOP) causada por translocaciones cromosómicas en cánceres humanos, especialmente liposarcomas . [4] [7] En estos casos, el promotor y la parte N-terminal de FUS / TLS se transloca al dominio C-terminal de varios factores de transcripción de unión al ADN (p. Ej., CHOP ), lo que confiere un fuerte dominio de activación transcripcional a las proteínas de fusión. . [9] [10]
FUS / TLS se identificó de forma independiente como la proteína hnRNP P2, una subunidad de un complejo implicado en la maduración del pre-mRNA. [11]
Estructura
FUS / TLS es un miembro de la familia de proteínas FET que también incluye la proteína EWS , el factor asociado a la proteína de unión a TATA (TBP) (TAFII68 / TAF15 ) y la proteína Drosophila cabeza / SARF. [12] [9]
FUS / TLS, EWS y TAFII68 / TAF15 tienen una estructura similar caracterizada por una región N-terminal rica en QGSY, un motivo de reconocimiento de ARN altamente conservado (RRM), múltiples repeticiones de R GG , que están ampliamente dimetiladas en los residuos de arginina [13] y un motivo de dedo de zinc C-terminal. [5] [7] [12] [14]
Función
El extremo N-terminal de FUS parece estar involucrado en la activación transcripcional, mientras que el extremo C-terminal está involucrado en la unión de proteínas y ARN. Además , se han identificado en FUS sitios de reconocimiento para los factores de transcripción AP2 , GCF , Sp1 . [15]
De manera consistente, los estudios in vitro han demostrado que FUS / TLS se une al ARN, al ADN monocatenario y (con menor afinidad) al ADN bicatenario. [5] [7] [16] [17] [18] [19] La especificidad de la secuencia de unión de FUS / TLS al ARN o al ADN no ha sido bien establecida; sin embargo, usando la selección in vitro (SELEX), se ha identificado un motivo GGUG común en aproximadamente la mitad de las secuencias de ARN unidas por FUS / TLS. [20] Una propuesta posterior fue que el motivo GGUG es reconocido por el dominio del dedo de zinc y no por el RRM (80). Además, se ha encontrado que FUS / TLS se une a una región relativamente larga en la región no traducida (UTR) 3 'del ARNm de Nd1-L de la proteína estabilizadora de actina, lo que sugiere que en lugar de reconocer secuencias cortas específicas, FUS / TLS interactúa con múltiples ARN - motivos de unión o reconoce conformaciones secundarias. [21] También se ha propuesto que FUS / TLS se una al ARN telomérico humano (UUAGGG) 4 y al ADN telomérico humano monocatenario in vitro. [22]
Más allá de la unión del ácido nucleico, también se encontró que FUS / TLS se asocia con factores proteicos generales y más especializados para influir en el inicio de la transcripción. [23] De hecho, FUS / TLS interactúa con varios receptores nucleares . [24] y con factores de transcripción específicos de genes como Spi-1 / PU.1. [25] o NF-κB . [26] También se asocia con la maquinaria transcripcional general y puede influir en el inicio de la transcripción y la selección del promotor al interactuar con la ARN polimerasa II y el complejo TFIID. [27] [28] [29] Recientemente, también se demostró que FUS / TLS reprime la transcripción de genes RNAP III y co-inmunoprecipita con TBP y el complejo TFIIIB. [30]
Reparación de ADN mediada por FUS
El FUS aparece en sitios de daño del ADN muy rápidamente, lo que sugiere que FUS está orquestando la respuesta de reparación del ADN . [31] La función de FUS en la respuesta al daño del ADN en las neuronas implica una interacción directa con la histona desacetilasa 1 ( HDAC1 ). El reclutamiento de FUS en sitios de rotura de doble cadena es importante para la señalización de la respuesta al daño del ADN y para la reparación del daño del ADN. [31] La pérdida de función de FUS da como resultado un mayor daño del ADN en las neuronas. Las mutaciones en la secuencia de localización nuclear de FUS altera la respuesta al daño del ADN dependiente de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP). [32] Este deterioro conduce a la neurodegeneración y la formación de agregados FUS. Dichos agregados de FUS son un sello patológico de la enfermedad neurodegenerativa esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Significación clínica
El reordenamiento del gen FUS se ha implicado en la patogénesis tanto del liposarcoma mixoide como del sarcoma fibromixoide de bajo grado .
En 2009, dos grupos de investigación separados analizaron 26 familias no relacionadas que presentaban un fenotipo de ELA tipo 6 y encontraron 14 mutaciones en el gen FUS . [33] [34]
Posteriormente, FUS también ha surgido como una proteína de enfermedad significativa en un subgrupo de demencias frontotemporales (FTD), previamente caracterizadas por inmunorreactividad de los cuerpos de inclusión para ubiquitina , pero no para TDP-43 o tau con una proporción de las inclusiones que también contienen alfa- internexina (α-internexina) en un subgrupo adicional conocido como enfermedad de inclusión de filamentos intermedios neuronales (NIFID). Las entidades patológicas que ahora se consideran subtipos de FTLD-FUS son la degeneración lobar frontotemporal atípica con inclusiones ubiquitinadas (aFTLD-U), NIFID y enfermedad de cuerpos de inclusión basófilos (BIBD), que junto con ALS-FUS comprenden las proteopatías FUS. [35] [36] [37] [38]
FTLD degeneración lobar frontotemporal ) es el término patológico para el síndrome clínico de demencia frontotemporal (FTD). La FTD se diferencia de la demencia de Alzheimer más común en que la memoria está relativamente bien conservada; en cambio, la enfermedad se presenta con un fenotipo de lóbulo más temporal. La demencia frontotemporal variante conductual (bvFTD), la afasia progresiva no fluida (PNFA) y la demencia semántica (SD) son las tres presentaciones clínicas mejor caracterizadas. La FTLD positiva para FUS tiende a presentarse clínicamente como un bvFTD, pero la correlación entre la patología subyacente y la presentación clínica no es perfecta.
Mecanismo tóxico en la ELA
El mecanismo tóxico por el cual FUS mutante causa ELA no está claro actualmente. Se sabe que muchas de las mutaciones ligadas a ALS están ubicadas en su señal de localización nuclear C-terminal, lo que hace que se ubique en el citoplasma en lugar del núcleo (donde reside principalmente el FUS de tipo salvaje). [39] Esto sugiere que una pérdida de la función nuclear o una ganancia tóxica de la función citoplasmática es responsable del desarrollo de este tipo de ELA. Muchos investigadores creen que la ganancia tóxica del modelo de función citoplásmica es más probable ya que los modelos de ratón que no expresan FUS y, por lo tanto, tienen una pérdida completa de la función nuclear de FUS, no desarrollan síntomas claros similares a los de la ELA. [40]
Interacciones
Se ha demostrado que FUS interactúa con:
- FUSIP1 / SRSF10 [29]
- HDAC1 [31]
- ILF3 , [41]
- PRMT1 , [42] [43] [44]
- RELA , [26]
- ARN polimerasa II (dominio C-terminal) [45]
- SPI1 , [25] y
- TNPO1 . [46] [47]
Referencias
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