El colapso hidrofóbico es un proceso propuesto para la producción de la conformación 3-D adoptada por polipéptidos y otras moléculas en disolventes polares. La teoría establece que el polipéptido naciente forma una estructura secundaria inicial ( hélices ɑ y hebras β ) creando regiones localizadas de residuos predominantemente hidrófobos . El polipéptido interactúa con el agua, colocando así presiones termodinámicas en estas regiones que luego se agregan o "colapsan" en una conformación terciaria.con un núcleo hidrofóbico. Incidentalmente, los residuos polares interactúan favorablemente con el agua, por lo que la superficie del péptido que mira hacia el solvente normalmente se compone de regiones predominantemente hidrófilas . [1]
El colapso hidrofóbico también puede reducir la afinidad de fármacos conformacionalmente flexibles a sus objetivos proteicos al reducir la contribución hidrofóbica neta a la unión por autoasociación de diferentes partes del fármaco mientras están en solución. Por el contrario, los andamios rígidos (también llamados estructuras privilegiadas) que resisten el colapso hidrofóbico pueden mejorar la afinidad por el fármaco. [2] [3] [4]
El colapso hidrofóbico parcial es un modelo aceptado experimentalmente para la cinética de plegamiento de muchas proteínas globulares, como mioglobina , [5] alfa-lactoalbúmina , [6] barstar , [7] y nucleasa estafilocócica . [8] Sin embargo, debido a que la evidencia experimental de los eventos de plegamiento tempranos es difícil de obtener, el colapso hidrofóbico a menudo se estudia in silico mediante dinámicas moleculares y simulaciones de Monte Carlo del proceso de plegado. [9] [10] Las proteínas globulares que se cree que se pliegan por colapso hidrofóbico son particularmente susceptibles de estudio computacional y experimental complementario usando análisis de valor phi . [11]
Importancia biológica
El plegamiento correcto de proteínas es parte integral de la funcionalidad adecuada dentro de los sistemas biológicos . El colapso hidrofóbico es uno de los principales eventos necesarios para alcanzar una conformación estable y funcional de las proteínas . Las proteínas realizan funciones extremadamente específicas que dependen de su estructura. Las proteínas que no se pliegan correctamente no son funcionales y no contribuyen en nada a un sistema biológico.
La agregación hidrófoba también puede ocurrir entre polipéptidos no relacionados. Si dos regiones localmente hidrófobas de dos estructuras no relacionadas se dejan cerca una de la otra en una solución acuosa, se producirá la agregación. En este caso, esto puede tener efectos drásticos sobre la salud del organismo . La formación de fibrillas amiloides , agregados insolubles de proteína hidrófoba, puede conducir a una gran variedad de enfermedades, incluidas la enfermedad de Parkinson y Alzheimer . [12]
Energéticos
La fuerza impulsora detrás del plegamiento de proteínas no se comprende bien, el colapso hidrofóbico es una teoría , una de muchas, que se cree que influye en cómo un polipéptido naciente se plegará a su estado nativo. El colapso hidrofóbico se puede visualizar como parte del modelo de embudo de plegado que lleva a una proteína a su estado de energía cinéticamente accesible más bajo. En este modelo, no consideramos las interacciones de la columna vertebral del péptido, ya que esta mantiene su estabilidad en entornos no polares y polares siempre que haya suficientes enlaces de hidrógeno dentro de la columna vertebral, por lo que solo consideraremos las contribuciones termodinámicas de las cadenas laterales. a la estabilidad de las proteínas. [13]
Cuando se colocan en un solvente polar , las cadenas laterales polares pueden formar interacciones intermoleculares débiles con el solvente, específicamente enlaces de hidrógeno. El disolvente es capaz de mantener enlaces de hidrógeno consigo mismo y con el polipéptido . Esto mantiene la estabilidad de la estructura dentro de los segmentos localizados de la proteína. Sin embargo, las cadenas laterales no polares no pueden participar en las interacciones de enlace de hidrógeno. La incapacidad del disolvente para interactuar con estas cadenas laterales conduce a una disminución de la entropía del sistema. El disolvente puede interactuar consigo mismo, sin embargo, la porción de la molécula en las proximidades de la cadena lateral no polar no puede formar interacciones significativas, por lo que los grados de libertad disociativos disponibles para la molécula disminuyen y la entropía disminuye. Agregando las regiones hidrófobas, el solvente puede reducir el área superficial expuesta a cadenas laterales no polares, reduciendo así áreas localizadas de entropía disminuida. Si bien la entropía del polipéptido ha disminuido a medida que entra en un estado más ordenado, la entropía general del sistema aumenta, lo que contribuye a la favorabilidad termodinámica de un polipéptido plegado. [14]
Como puede verse en el diagrama de embudo de plegado , el polipéptido se encuentra en su estado de mayor energía cuando se despliega en solución acuosa . A medida que forma intermedios de plegamiento localizados, o glóbulos fundidos, la energía del sistema disminuye. El polipéptido continuará plegándose en estados de menor energía siempre que estas conformaciones sean cinéticamente accesibles. En este caso, una conformación nativa no tiene que estar en el canal de energía más bajo del diagrama como se muestra, simplemente debe existir en su conformación natural y cinéticamente accesible en sistemas biológicos. [13]
Estructuras de superficie
La formación de un núcleo hidrófobo requiere que las estructuras superficiales de este agregado mantengan contacto tanto con el disolvente polar como con las estructuras internas. Para ello, estas estructuras superficiales suelen contener propiedades anfipáticas . Una hélice alfa expuesta a la superficie puede tener residuos no polares en una posición N + 3, N + 4, lo que permite que la hélice alfa exprese propiedades no polares en un lado cuando se divide longitudinalmente a lo largo del eje. Observe, en el diagrama, la presencia de aminoácidos no polares (oro) a lo largo de un lado de la hélice cuando se ve a través del eje longitudinal, así como aminoácidos cargados / polares a lo largo de la otra cara. Esto proporciona a esta estructura las propiedades anfipáticas longitudinales necesarias para la agregación hidrófoba a lo largo del lado no polar. De manera similar, las cadenas beta también pueden adoptar esta propiedad con una simple alternancia de residuos polares y apolares. Cada cadena lateral N + 1 ocupará espacio en el lado opuesto de la hebra beta. [15]
Referencias
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