Frederic Middlebrook Richards (19 de agosto de 1925 - 11 de enero de 2009), comúnmente conocido como Fred Richards , fue un bioquímico y biofísico estadounidense conocido por resolver la estructura cristalina pionera de la enzima ribonucleasa S en 1967 y por definir el concepto de disolvente. superficie accesible . Contribuyó con muchos resultados experimentales y teóricos clave y desarrolló nuevos métodos, obteniendo más de 20.000 citas de revistas en varias áreas de investigación bastante distintas. Además de la cristalografía de proteínas y la bioquímica de la ribonucleasa S, se incluyeron la accesibilidad a los disolventes y el empaquetamiento interno de proteínas, el primer rotámero de cadena lateralbiblioteca, cristalografía de alta presión, nuevos tipos de etiquetas químicas como biotina / avidina , índice de desplazamiento químico por resonancia magnética nuclear (RMN) y caracterización estructural y biofísica de los efectos de las mutaciones .
Frederic Middlebrook Richards | |
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Nació | |
Fallecido | 11 de enero de 2009 | (83 años)
Ciudadanía | Estados Unidos |
alma mater | MIT (BS) 1948 Universidad de Harvard (PhD) 1952 |
Conocido por | Resolviendo la tercera estructura cristalina de una proteína: la ribonucleasa S ; definir la superficie accesible al solvente |
Esposos) | Heidi Clarke Richards; Sarah (Sally) Wheatland Richards |
Premios | Academia Nacional de Ciencias Academia Estadounidense de Artes y Ciencias Beca Guggenheim |
Carrera científica | |
Campos | Biofísica , Bioquímica |
Instituciones | Universidad de Yale |
Tesis | Estudios sobre la densidad y composición de algunos cristales de proteínas, incluida una investigación preliminar de la estructura cristalina del diglicinato de zinc monohidrato [2] (1952) |
Asesor de doctorado | Barbara Low [3] |
Otros asesores académicos | Edwin Joseph Cohn Kaj Ulrik Linderstrøm-Lang [3] |
Estudiantes de doctorado | Jorge Allende [3] |
Otros estudiantes notables | Cyrus Chothia Louise Johnson Wendell Lim [3] |
Influencias | Christian B. Anfinsen , Hans T. Clarke |
Influenciado | Thomas A. Steitz , Jane S. Richardson |
Richards pasó toda su carrera de investigación académica en la Universidad de Yale , donde se convirtió en profesor Sterling de Biofísica Molecular y Bioquímica en el departamento que creó y presidió, "uno de los principales centros del mundo para el estudio de biofísica y biología estructural". [4] Fue elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU. Y la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias , y recibió muchos otros premios científicos. Se desempeñó como director del Fondo en Memoria de Jane Coffin Childs para la Investigación Médica y fue elegido presidente tanto de la Sociedad Estadounidense de Bioquímica y Biología Molecular (ASBMB) como de la Sociedad Biofísica .
Biografia personal
Richards nació el 19 de agosto de 1925 en la ciudad de Nueva York de George H. Richards y Marianna Middlebrook Richards. Ambos padres procedían de antiguas familias de Nueva Inglaterra que se habían establecido en Fairfield y New London, Connecticut en el siglo XVII. La familia generalmente pasaba los veranos en Connecticut , lo que le dio a Richards una afinidad temprana por el área que continuó a lo largo de su carrera en la Universidad de Yale . [6] Tenía dos hermanas mayores, Marianna y Sarah. Marianna se convirtió en bioquímica y fue un importante modelo a seguir para Fred, quien se deleitaba con los olores y las explosiones producidas por los conjuntos de química en esa época. [7] Asistió a la escuela secundaria en Phillips Exeter Academy , y luego recordó que "el excelente departamento de ciencias incluso permitió a ciertos estudiantes el funcionamiento sin supervisión de los laboratorios fuera del horario de clase. Esta actitud jugó un papel importante ... en cimentar nuestro compromiso con carreras científicas ". [6] Allí aprendió el soplado de vidrio y la electrónica , y trató de medir la constante gravitacional universal usando balas de cañón de 100 libras. [6]
Con fuertes intereses científicos, Richards frustró las expectativas de su familia al elegir el MIT ( Instituto de Tecnología de Massachusetts ) en lugar de Yale para la universidad en 1943, con especialización en química. Su tiempo de licenciatura fue interrumpido por dos años en el ejército, que describió como "sin incidentes". [6] Luego se unió al departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de Harvard y al laboratorio de Barbara Low. Había trabajado con Dorothy Crowfoot Hodgkin para resolver la estructura cristalina de rayos X de la penicilina , y más tarde participó activamente en la cristalografía de proteínas. El problema de la fase aún no se había resuelto para permitir la determinación de la estructura de la proteína, por lo que su Ph.D. La tesis (completada en 1952) estudió la densidad y el contenido de solvente en los cristales para ayudar a determinar pesos moleculares muy precisos para las proteínas. En 1954 fue al Laboratorio Carlsberg en Copenhague para realizar una investigación postdoctoral con Kaj Linderstrøm-Lang , donde comenzó su trabajo clásico sobre la enzima ribonucleasa. [7] También absorbió el estilo científico y de tutoría de Lang, a quien Richards llamó "un individuo encantador, lleno de diversión y bromas, así como ciencia" que ejemplifica "experimentos simples, económicos, ingeniosos y perspicaces". [8] En 1955, Richards se unió a la facultad de la Universidad de Yale, donde permaneció durante el resto de su carrera.
Richards era un marinero ávido y entusiasta. Además de navegar en Long Island Sound , viajó hacia el norte a lo largo de la costa canadiense, hacia el sur hasta las Bermudas e incluso cruzó el Atlántico varias veces con una pequeña tripulación de familiares y amigos. [4] [9] Él y su esposa tenían veleros (Hekla 1 y 2) y un bote utilitario con motor fuera de borda conocido como "Sally's Baage" [10] (la ortografía presumiblemente era un comentario sobre su acento de Maine), que él había construido. él mismo. [9] Chris Anfinsen , amigo de Richards y su colega como editores de Advances in Protein Chemistry [9] y quien le recomendó el laboratorio Carlsberg, [6] también era un ávido marinero, ya veces unían fuerzas. [9] Wendell Lim escribió que "un marinero dedicado desde la infancia, Fred casi siempre se tomaba un mes libre cada verano para ser capitán de una gran excursión en velero, regresando al laboratorio después renovado y listo para trabajar. Sus aventuras en la navegación incluyeron varios viajes transatlánticos. también era un ávido jugador de hockey sobre hielo ". [7]
Richards vivía en Guilford, Connecticut , una ciudad costera a unas 10 millas al este de New Haven , situada entre Metacomet Ridge y Long Island Sound. Fred estuvo casado dos veces, con Heidi Clark Richards, hija del bioquímico Hans Clarke , [11] [12] y en 1959 con Sarah (Sally) Wheatland Richards, una bióloga marina. [10] Tuvo tres hijos, Sarah, Ruth y George, y cuatro nietos. [10] Su hija Sarah lo describió como "un científico y marinero de toda la vida ... Sus principales amores fueron su trabajo científico que terminó en la Universidad de Yale, navegando, trabajando en su tienda y ayudando en la comunidad". [11] Fred y Sally fueron una presencia importante en los esfuerzos locales de conservación de la tierra, tanto en comités como en proyectos de trabajo en la tierra y el agua. [10] [13] Donó una propiedad costera de 41 acres a las áreas naturales del Museo Peabody de Yale, que describieron como "una de las pocas áreas de bosque natural que quedan en el estado". La propiedad ahora tiene protección a largo plazo para su uso en investigación biológica y geológica. [14]
Carrera investigadora
Sistema de ribonucleasa S de dos componentes
El 2 de diciembre de 1957, en la Universidad de Yale, Richards realizó un experimento simple sobre la proteína Ribonucleasa A (RNasa A) que ayudó a cambiar la visión de la comunidad científica sobre la naturaleza física de las moléculas de proteína . [6] Utilizando una proteasa particular ( subtilisina ), la ARNasa A se convirtió en una proteína dividida ( ARNasa S ), que se compone de dos partes llamadas péptido S y proteína S ( Richards & Vithayathil 1959 ). Richards había desarrollado ese sistema de escisión como posdoctorado en el Laboratorio Carlsberg en Copenhague, Dinamarca, utilizando proteína ribonucleasa purificada que había sido donada a Christian Anfinsen por Armor Company y que Anfinsen compartió con Richards y otros investigadores. [4] [8] Richards descubrió que, cuando se separaron, la proteína S y el péptido S no tenían actividad ARNasa, pero que la actividad enzimática de la ARNasa se restablecía cuando las partes se recombinaban en el tubo de ensayo. [15] En un artículo autobiográfico, Richards escribió que "este descubrimiento fue una sorpresa para la comunidad científica en ese momento ... En retrospectiva, este puede haber sido el punto culminante de mi carrera en términos de emoción". [6] Este experimento demostró que las proteínas mantienen un orden tridimensional y una unión estrecha entre sus partes que interactúan y que la información estructural es inherente a la proteína misma, presagiando tanto el trabajo posterior de Anfinsen que muestra que la secuencia determina la estructura [16] como también la idea de que las hormonas u otras moléculas pequeñas pueden unirse estrecha y específicamente a las proteínas, [6] un concepto básico de cómo las compañías farmacéuticas diseñan los medicamentos en la actualidad. Dos años más tarde, la estructura proteica de la mioglobina confirmó relaciones 3D tan específicas. [17] Más tarde, con Marilyn Doscher y Flo Quiocho, Richards demostró que tanto la ribonucleasa S como la carboxipeptidasa eran enzimáticamente activas en los cristales, evidencia importante para silenciar las dudas de que las conformaciones de las proteínas en los cristales son directamente relevantes para su actividad biológica en las células. [7] [18] [19]
Estructura cristalina de ribonucleasa
Junto con su colega Harold W. Wyckoff, quien había trabajado en las primeras investigaciones sobre la estructura de la mioglobina, [20] el esfuerzo para resolver la estructura tridimensional de la RNasa S fue encabezado por Richards. Realizado en 1966 y publicado en 1967, los análisis de la ARNasa S [21] y la ARNasa A [22] hicieron que la ribonucleasa se convirtiera en la tercera estructura proteica distinta que se determinaría mediante difracción de rayos X de cristales, después de la mioglobina / hemoglobina y la lisozima de huevo de gallina. , [23] y el primero en realizarse en los Estados Unidos. Más tarde, el grupo de Yale recopiló más datos de difracción y en 1970 publicó la estructura de RNase S con todo detalle a una resolución de 2,0 Å ( Wyckoff et al., 1970 ). Las coordenadas para la ribonucleasa S se depositaron en el Protein Data Bank internacional en 1973 como PDB : 1RNS , entre el primer conjunto pequeño de estructuras macromoleculares. [24]
El dibujo de la cinta en blanco y negro de arriba muestra la hoja beta grande y retorcida (flechas) de ribonucleasa, flanqueada por varias hélices alfa (espirales). La pieza de péptido S más corta está detrás, comenzando en la parte superior izquierda con una hélice y terminando con la ruptura de la cadena (entre los residuos 20-21) en la parte inferior derecha. [5] El sitio activo para la escisión del ARN (en el surco en el centro del frente en este dibujo) involucra una cadena lateral de histidina del fragmento del péptido S y otra de la parte de la proteína S. [21] La imagen de computadora muestra estructuras superpuestas de ribonucleasa S y A, con el péptido S en oro y las histidinas del sitio activo en rosa fuerte. La estrecha coincidencia de las estructuras 3D muestra que el sistema S de 2 fragmentos efectivamente se pliega a la forma activa ( Wyckoff et al., 1970 ).
"Caja de Richards"
En 1968, mientras tomaba un año sabático con David Phillips en Oxford, Richards desarrolló un gran dispositivo comparador óptico llamado "Caja de Richards" (o "Locura de Fred") que permitía a los cristalógrafos construir modelos físicos de estructuras de proteínas al ver las hojas apiladas de electrones. densidad a través de un espejo semi-plateado (ver foto). [25] [26] Una vez que se construyó el Folly, construyó un modelo de latón de todos los átomos de RNase S con bastante rapidez. [6] Este fue el método elegido para construir modelos cristalográficos de proteínas en densidad electrónica hasta finales de la década de 1970, cuando fue reemplazado por programas moleculares de gráficos por computadora como Grip-75 [27] y luego Frodo. [28]
Richards mostró su sentido del humor en una revisión posterior de los desarrollos en el uso y construcción de cajas de Richards. [29] Proporcionó una "corrección a las Citas Bibliográficas Originales", completa con diagramas, para una técnica de escenario teatral que usaba iluminación selectiva y una lámina de vidrio inclinada a 45 ° para dar una ilusión de la ninfa Anfitrite levantándose del mar. y flotando en el aire, o de un público voluntario que se disuelve en un esqueleto y viceversa. Richards terminó esa sección señalando que "si el autor hubiera conocido esta referencia en 1968, no se habría requerido una descripción más detallada de la 'locura'". [ cita requerida ]
Empaquetadura molecular y de superficie accesible para disolventes
El interés científico más duradero de Richards a largo plazo fue el plegamiento y empaquetado de proteínas , estudiado tanto experimental como teóricamente, y principalmente desde una perspectiva geométrica. Como resumió George Rose, "las carpetas de proteínas se pueden dividir en 'minimizadores' y 'empacadores'. Los primeros buscan minimizar la energía de interacción entre átomos o grupos de átomos, mientras que los segundos se concentran en la geometría probable, guiados por ambas limitaciones de volumen excluidas. y motivos estructurales vistos en proteínas de estructura conocida ". Fred fue una influencia fundamental para los empacadores, quienes se basaron en sus observaciones sobre la densidad, áreas y volúmenes de empaquetamiento. [9]
En 1971, con Byungkook Lee, Richards introdujo el concepto y una medida cuantitativa para la superficie accesible al solvente (SAS) de los residuos de aminoácidos en estructuras de proteínas plegadas ( Lee y Richards 1971 ). La superficie se construye trazando el centro de una bola imaginaria, su radio el de una molécula de agua (tomado como 1,4 Å), mientras rueda sobre las superficies de van der Waals de las proteínas. Así definida, la superficie es continua y cada punto de ella está asociado inequívocamente con un átomo de proteína específico (el más cercano). La definición de Lee & Richards se ha adoptado ampliamente como la medida estándar para la accesibilidad de los disolventes, por ejemplo, para evaluar la exposición por residuo como un porcentaje de la superficie accesible frente a la superficie total, [30] y como base del método de superficie enterrada para estimar la energía de los contactos proteína / proteína. [31]
Richards 1974 introdujo la construcción de poliedros de Voronoi a la química de proteínas, una contribución revisada más recientemente por Gerstein y Richards. [32] Este enfoque ha sido adoptado por muchos otros [33] [34] y el trabajo de Herbert Edelsbrunner lo ha puesto sobre una base matemática firme . [35] Con Jay Ponder en 1987, como parte de una exploración del uso de empaquetamiento interno de cadenas laterales para enumerar las posibles secuencias compatibles con una estructura de cadena principal de proteína determinada (un presagio de la ingeniería y el diseño de proteínas), Richards desarrolló el primer rotámero de cadena lateral Biblioteca. ( Ponder & Richards 1987 ) Desde entonces, otros grupos de investigación han elaborado bibliotecas de rotámeros cada vez más detalladas, como la biblioteca de rotámeros dependientes de la columna vertebral , algunas utilizadas principalmente para la validación de estructuras [36] y otras para el modelado de homología o el diseño de proteínas . [37] Con Craig Kundrot, Richards investigó los efectos de la alta presión (1000 atmósferas ) en la estructura de la proteína, utilizando cristales de lisozima de huevo de gallina , [38] encontrando que la estructura era robusta a tales presiones aparte de una compactación bastante modesta en tamaño. En la década de 1990, Richards y sus colaboradores utilizaron una combinación de teoría y experimento para investigar cómo el interior bien empaquetado de las proteínas puede, no obstante, adaptarse a las mutaciones . [39] [40] [41]
Otras áreas de investigación
En la década de 1970, con una sucesión de estudiantes y postdoctorados, el laboratorio desarrolló una serie de etiquetas químicas, fotoquímicas y de entrecruzamiento para determinar la posición y las relaciones de las proteínas en las membranas biológicas ( Peters y Richards 1977 ), [42] incluido el glutaraldehído. [43] y cuál fue uno de los dos primeros usos generales de la interacción excepcionalmente estrecha de la biotina con la avidina , [6] anclado a la ferritina para su uso en microscopía electrónica . [44] [45] [46] El sistema biotina-avidina se convirtió rápidamente en un método central en biología celular, inmunología e ingeniería de proteínas, así como en microscopía electrónica. [47]
Con David Wishart y Brian Sykes, desarrolló el índice de desplazamiento químico para la asignación por RMN de la estructura secundaria de la proteína ( Wishart, Sykes y Richards 1991 y Wishart, Sykes y Richards 1992 ). Esto todavía se considera una herramienta estándar en el campo de la RMN. [48] Por separado, alrededor de 1990, Homme Hellinga, con Richards, desarrolló herramientas computacionales para diseñar sitios de unión de metales en proteínas, [49] y las utilizó para construir un nuevo sitio de metal en tiorredoxina . [50]
Richards es nombrado depositante en 27 entradas de estructura cristalina en el Protein Data Bank , incluida la ahora obsoleta ribonucleasa S ( PDB : 1RNS ), lisozima de huevo de gallina ( PDB : 2LYM ), dominios SH3 ( PDB : 1SEM ), la alameticina formadora de canales iónicos ( PDB : 1AMT ) ( Fox & Richards 1982 ), y mutantes de ribonucleasa S (por ejemplo, PDB : 1RBD ; PDB : 1RBI ), de nucleasa estafilocócica (por ejemplo, PDB : 1NUC ; PDB : 1A2T ) y del represor lambda en complejo con ADN ( PDB : 1LLI ).
Administración, tutoría y actividades externas
Se consideró que el Departamento de Biofísica y Bioquímica Molecular ("MB&B") [51] que Richards fundó y presidió en Yale, que fusionó los departamentos de Bioquímica de la facultad de medicina y de Biofísica Molecular de la universidad, "ganó rápidamente una estatura preeminente". [9] Muchos de esos profesores se convirtieron en miembros de la Academia Nacional de Ciencias , [4] [9] y Tom Steitz compartió el Premio Nobel en 2009 por las estructuras cristalinas del ribosoma. [52] Richards era conocido como un mentor y amigo muy valorado por estudiantes, profesores y colegas, incluido un enfoque de gran apoyo para las mujeres y los afroamericanos, según Jim Staros. [12] Su colega George D. Rose escribió que las conferencias de Richards fueron perspicaces, pronunciadas con claridad y humor, y a menudo deliberadamente provocativas, y que Richards trabajó para mejorar la comunidad científica en general. [9] Por ejemplo, a fines de la década de 1980, fue el autor principal, y el primero de muchos firmantes, de una carta de amplia circulación que instaba con éxito a una política de depósito de coordenadas atómicas 3D en revistas científicas, en los NIH y en cristalógrafos. [6] [53] También presionó, con menos éxito, para que se redujera la presión general de publicación, pero un mayor énfasis en unos pocos artículos de primera clase, al hacer que los comités de promoción solo consideraran una lista de 12 artículos clave. [6]
Resumen de eventos profesionales
- 1954, becario postdoctoral de la NRC, Laboratorio Carlsberg , Dinamarca [8]
- En 1955, se incorporó a la facultad de Yale , en Bioquímica en la Facultad de Medicina [12]
- 1963, profesor y presidente del Departamento de Biofísica Molecular de la Universidad de Yale [6]
- 1965, Pfizer - Premio Paul-Lewis en Química Enzimática
- 1968, miembro de la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias [54]
- 1969–73, presidente fundador del Departamento de Biofísica Molecular y Bioquímica en Yale [6]
- 1971, miembro de la Academia Nacional de Ciencias
- 1972, Presidente de la Sociedad Biofísica [55]
- 1976–91, Director del Fondo Jane Coffin Childs para la Investigación Médica [6]
- 1978, Premio Kaj Linderstrøm-Lang en Química de Proteínas
- 1979, presidente de la ASBMB [12]
- 1988, Sociedad Estadounidense de Bioquímica y Biología Molecular - Premio Merck [56]
- 1988, Protein Society - Premio Stein and Moore [57]
- 1995, Medalla de Ciencias de Connecticut [4]
Artículos muy citados
Artículos con más de 500 citas según Web of Science al 18 de junio de 2012: [58]
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Otras lecturas
- Ben Lillie, "Lo que Wikipedia me enseñó sobre mi abuelo", The Atlantic, 18 de noviembre de 2014.
Pódcast
- Ben Lillie, "La verdad sobre mi abuelo", "The Story Collider", 26 de agosto de 2016.
enlaces externos
- Biografía de Richards en Proteopedia, por Eric Martz
- Departamento de Biofísica y Bioquímica Molecular, Universidad de Yale