Los receptores GABA son una clase de receptores que responden al neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), el principal compuesto inhibidor del sistema nervioso central de vertebrados maduros . Hay dos clases de receptores de GABA: GABA A y GABA B . Los receptores GABA A son canales iónicos activados por ligando (también conocidos como receptores ionotrópicos ); mientras que los receptores GABA B son receptores acoplados a proteína G , también llamados receptores metabotrópicos .
Canales iónicos activados por ligando
Receptor GABA A
Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que la respuesta rápida de las neuronas a GABA que es estimulada por bicucullina y picrotoxina se debe a la activación directa de un canal aniónico . [1] [2] [3] [4] [5] Este canal posteriormente se denominó el GABA A receptor . [6] Los receptores GABA de respuesta rápida son miembros de una familia de canales iónicos activados por ligando del bucle Cys . [7] [8] [9] Los miembros de esta superfamilia, que incluye receptores nicotínicos de acetilcolina , receptores GABA A , receptores de glicina y 5-HT 3 , poseen un bucle característico formado por un enlace disulfuro entre dos residuos de cisteína . [10]
En los receptores ionotrópicos GABA A , la unión de las moléculas GABA a sus sitios de unión en la parte extracelular del receptor desencadena la apertura de un poro selectivo de iones cloruro . [11] El aumento de la conductancia del cloruro impulsa el potencial de membrana hacia el potencial de inversión del ion Cl¯, que es de aproximadamente –75 mV en las neuronas, lo que inhibe la activación de nuevos potenciales de acción . Este mecanismo es responsable de los efectos sedantes de los agonistas alostéricos GABA A. Además, la activación de los receptores GABA conduce a la denominada inhibición de la derivación , que reduce la excitabilidad de la célula independientemente de los cambios en el potencial de membrana.
Ha habido numerosos informes de excitadores GABA A receptores. Según la teoría del GABA excitador, este fenómeno se debe al aumento de la concentración intracelular de iones Cl¯ durante el desarrollo del sistema nervioso [12] [13] o en determinadas poblaciones celulares. [14] [15] [16] Después de este período de desarrollo, una bomba de cloruro se regula al alza y se inserta en la membrana celular, bombeando iones Cl - al espacio extracelular del tejido. Las aberturas adicionales a través de la unión de GABA al receptor producen respuestas inhibitorias. La sobreexcitación de este receptor induce la remodelación del receptor y la eventual invaginación del receptor GABA. Como resultado, la unión adicional de GABA se inhibe y los potenciales postsinápticos inhibidores ya no son relevantes.
Sin embargo, la teoría excitadora del GABA ha sido cuestionada por ser potencialmente un artefacto de las condiciones experimentales, y la mayoría de los datos adquiridos en experimentos de cortes cerebrales in vitro son susceptibles a un entorno no fisiológico como un metabolismo energético deficiente y daño neuronal. La controversia surgió cuando varios estudios demostraron que el GABA en cortes de cerebro neonatal se vuelve inhibitorio si la glucosa en perfundido se complementa con cuerpos cetónicos, piruvato o lactato, [17] [18] o que el GABA excitador era un artefacto de daño neuronal . [19] Estudios posteriores de los creadores y defensores de la teoría excitadora del GABA han cuestionado estos resultados, [20] [21] [22] pero la verdad permaneció esquiva hasta que los efectos reales del GABA pudieran dilucidarse de manera confiable en el cerebro vivo intacto. Desde entonces, utilizando tecnología como la electrofisiología / imagenología in vivo y la optogenética, dos estudios in vivo han informado del efecto de GABA en el cerebro neonatal, y ambos han demostrado que GABA es de hecho inhibidor general, con su activación en el cerebro de roedor en desarrollo. no resulta en la activación de la red, [23] y en su lugar conduce a una disminución de la actividad. [24] [25]
Los receptores GABA influyen en la función neural al coordinarse con los procesos glutamatérgicos. [26]
Receptor GABA A -ρ
Una subclase de receptores ionotrópicos GABA, insensibles a los moduladores alostéricos típicos de los canales del receptor GABA A , como las benzodiazepinas y los barbitúricos , [27] [28] [29] se denominó receptor GABA С. [30] [31] Las respuestas nativas del tipo de receptor GABA C ocurren en células retinianas bipolares u horizontales en todas las especies de vertebrados. [32] [33] [34] [35]
Los receptores GABA С están compuestos exclusivamente por subunidades ρ (rho) que están relacionadas con las subunidades del receptor GABA A. [36] [37] [38] Aunque el término " receptor GABA С " se usa con frecuencia, GABA С puede verse como una variante dentro de la familia de receptores GABA A. [7] Otros han argumentado que las diferencias entre los receptores GABA С y GABA A son lo suficientemente grandes como para justificar el mantenimiento de la distinción entre estas dos subclases de receptores GABA. [39] [40] Sin embargo, dado que los receptores GABA С están estrechamente relacionados en secuencia, estructura y función con los receptores GABA A y dado que otros receptores GABA A además de los que contienen subunidades ρ parecen exhibir farmacología GABA С , el Comité de Nomenclatura de la IUPHAR ha recomendado que el GABA С plazo ya no se utiliza y estos receptores rho deben designarse como la subfamilia ρ de los GABA A receptores (GABA A -ρ). [41]
Receptores acoplados a proteína G
Receptor GABA B
Una respuesta lenta a GABA está mediada por receptores GABA B , [42] originalmente definidos sobre la base de propiedades farmacológicas. [43]
En estudios centrados en el control de la liberación de neurotransmisores, se observó que un receptor GABA era responsable de modular la liberación evocada en una variedad de preparaciones de tejido aislado. Esta capacidad de GABA para inhibir la liberación de neurotransmisores de estas preparaciones no fue bloqueada por bicucullina, no fue imitada por isoguvacina y no fue dependiente de Cl¯, todos los cuales son característicos del receptor GABA A. El descubrimiento más sorprendente fue el hallazgo de que el baclofeno (β-paraclorofenil GABA), un relajante muscular empleado clínicamente [44] [45] imitaba, de manera estereoselectiva , el efecto del GABA.
Los estudios posteriores de unión a ligandos proporcionaron evidencia directa de los sitios de unión del baclofeno en las membranas neuronales centrales. [46] cDNA clonación confirmó que el GABA B receptor pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G . [47] En otro lugar se ha revisado información adicional sobre los receptores GABA B. [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55]
Polimorfismos del gen del receptor GABA
Dos genes separados en dos cromosomas controlan la síntesis de GABA: los genes glutamato descarboxilasa y alfa-cetoglutarato descarboxilasa, aunque no se han realizado muchas investigaciones para explicar este fenómeno poligénico. [56] Los genes del receptor GABA se han estudiado más a fondo y muchos han formulado hipótesis sobre los efectos nocivos de los polimorfismos en estos genes receptores. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) más comunes que ocurren en los genes del receptor GABA rho 1, 2 y 3 (GABBR1, GABBR2 y GABBR3) se han explorado más recientemente en la literatura, además de los efectos potenciales de estos polimorfismos. Sin embargo, algunas investigaciones han demostrado que existe evidencia de que estos polimorfismos causados por variaciones de un solo par de bases pueden ser perjudiciales.
Se descubrió que el alelo menor de un polimorfismo de un solo nucleótido en GABBR1 conocido como rs1186902 está significativamente asociado con una edad más tardía de inicio de las migrañas, [57] pero para los otros SNP, no se descubrieron diferencias entre las variaciones genéticas y alélicas en el control. vs. participantes con migraña. De manera similar, en un estudio que examinó los SNP en rho 1, 2 y 3, y su implicación en el temblor esencial, un trastorno del sistema nervioso, se descubrió que no había diferencias en las frecuencias de las variantes alélicas de polimorfismos para control vs. participantes temblorosos. [58] Por otro lado, la investigación que examinó el efecto de los SNP en participantes con síndrome de piernas inquietas encontró una "asociación entre el polimorfismo GABRR3rs832032 y el riesgo de SPI, y un efecto modificador de GABRA4 rs2229940 en la edad de inicio del SPI" - el el último de los cuales es un polimorfismo del gen modificador. [59] Los SNP del receptor GABA más comunes no se correlacionan con efectos nocivos para la salud en muchos casos, pero sí en unos pocos.
Un ejemplo significativo de una mutación deletérea es la asociación principal entre varios polimorfismos del gen del receptor GABA y la esquizofrenia. Debido a que GABA es integral para la liberación de neurotransmisores inhibidores que producen un efecto calmante y juegan un papel en la reducción de la ansiedad, el estrés y el miedo, no es sorprendente que los polimorfismos en estos genes tengan más consecuencias relacionadas con la salud mental que con la salud física. De un análisis de 19 SNP en varios genes del receptor GABA, se encontró que cinco SNP en el grupo GABBR2 estaban significativamente asociados con la esquizofrenia, [60] que producen frecuencias inesperadas de haplotipos no encontradas en los estudios mencionados anteriormente.
Varios estudios han verificado la asociación entre el trastorno por consumo de alcohol y el polimorfismo rs279858 en el gen GABRA2 e, y puntuaciones más altas de efectos negativos del alcohol en individuos que eran homocigotos en seis SNP. [61] Además, un estudio que examinó los polimorfismos en el gen de la subunidad beta 2 del receptor GABA encontró una asociación con la esquizofrenia y el trastorno bipolar, y examinó tres SNP y sus efectos sobre la frecuencia de la enfermedad y la dosis de tratamiento. [62] Un hallazgo importante de este estudio fue que la psicosis funcional debe conceptualizarse como una escala de fenotipos en lugar de categorías distintas.
Ver también
- Agonista de GABA
- Antagonista de GABA
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enlaces externos
- Base de datos IUPHAR GPCR - Receptores GABA B
- Receptor GABA + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .