GATA2

GATA2
Identificadores
Alias	GATA2 , DCML, IMD21, MONOMAC, NFE1B, proteína de unión a GATA 2
Identificaciones externas	OMIM : 137295 MGI : 95662 HomoloGene : 32030 GeneCards : GATA2
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 3 (humano) [1] Banda 3q21.3 Comienzo 128.479.427 pb [1] Fin 128 493 201 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 6 (ratón) [2] Banda 6 D1 | 6 39,2 cm Comienzo 88.193.891 pb [2] Fin 88,207,032 pb [2]
Ontología de genes Función molecular • GO: 0000980 ARN polimerasa II cis-reguladora de ADN región de secuencia específica • la unión al ADN • de unión a ADN específica de secuencia • ARN polimerasa II región reguladora de unión a ADN específica de secuencia • ARN polimerasa II transcripción factor de unión • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 Actividad del factor de transcripción de unión al ADN • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 Actividad activadora de la transcripción de unión al ADN, ARN polimerasa II específico • ión zinc vinculante • unión del factor de transcripción • cromatina vinculante • vinculante dominio de dedos de zinc C2H2 • unión de iones metálicos • GO: 0001948 unión a proteínas • GO: 0001158 unión de ADN específica de la secuencia de la región proximal del promotor central • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 actividad del factor de transcripción de unión al ADN, ARN polimerasa II específica Componente celular • complejo regulador de la transcripción • nucleoplasma • núcleo celular • citoplasma • complejo macromolecular Proceso biológico • compromiso de la célula neuronal con un tipo específico de neurona en el prosencéfalo • regulación positiva de la fagocitosis • diferenciación celular • regulación negativa de la diferenciación de las células grasas • desarrollo de la glándula pituitaria • regulación positiva de la fagocitosis, engullimiento • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • regulación positiva de eritrocitos diferenciación • mantenimiento de la población de células madre somáticas • regulación negativa de la diferenciación de macrófagos • diferenciación de neuronas GABAérgicas • regulación positiva de la concentración de iones de calcio citosólico • regulación negativa de la proliferación de células grasas • regulación negativa de la proliferación de células precursoras neurales • desarrollo de la placenta embrionaria • migración de neuronas • coagulación de la sangre • regulación negativa de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • maduración celular • desarrollo del canal semicircular • transcripción, plantilla de ADN • regulación de diferenciación de eritrocitos primitivos • diferenciación de interneuronas de la médula espinal ventral • respuesta a lípidos • diferenciación de células en el rombencéfalo • desarrollo de neuronas del sistema nervioso central • morfogénesis del oído interno • regulación positiva de la diferenciación neuronal • regulación de la acetilación de histonas • diferenciación neuronal • regulación de la diferenciación neuronal del prosencéfalo • fagocitosis • desarrollo del sistema urogenital • determinación del destino celular • homeostasis del número de células dentro de un tejido • hematopoyesis definitiva • compromiso del destino neuronal • regulación negativa de la diferenciación de células mieloides • regulación positiva de la diferenciación de megacariocitos • regulación positiva de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • regulación negativa de la vía de señalización Notch • compromiso del destino de los eosinófilos • regulación positiva de la desgranulación de los mastocitos • desarrollo de la cóclea • regulación de la diferenciación de las células madre hematopoyéticas • regulación positiva de la angiogénesis • regulación negativa del proceso apoptótico de las células endoteliales • regulación positiva de la expresión génica • regulación negativa de la expresión génica • hematopoyesis • transcripción de pri-miARN del promotor de la ARN polimerasa II • regulación positiva de la migración celular implicada en la angiogénesis de la germinación • regulación positiva de la proliferación de las células endoteliales de los vasos sanguíneos implicada en la angiogénesis de la germinación • desarrollo del corazón • morfogénesis de órganos animales • histogénesis • desarrollo celular • formación de estructuras anatómicas implicadas en la morfogénesis • regulación positiva de la transcripción de pri-miARN de Promotor de la ARN polimerasa II • desarrollo del tracto digestivo Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	2624	14461
Ensembl	ENSG00000179348	ENSMUSG00000015053
UniProt	P23769	O09100
RefSeq (ARNm)	NM_032638 NM_001145661 NM_001145662	NM_008090 NM_001355253
RefSeq (proteína)	NP_001139133 NP_001139134 NP_116027	NP_032116 NP_001342182
Ubicación (UCSC)	3: 128,48 - 128,49 Mb	Crónicas 6: 88,19 - 88,21 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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GATA2 o factor de unión a GATA 2 es un factor de transcripción , es decir, una proteína nuclear que regula la expresión de genes . ^[5] Regula muchos genes que son críticos para el desarrollo embrionario , la autorrenovación , el mantenimiento y la funcionalidad de las células madre formadoras de sangre , formadoras de sistemas linfáticos y otras células madre formadoras de tejidos . GATA2 está codificado por el gen GATA2 , un gen que a menudo sufre de línea germinal y somático.mutaciones que conducen a una amplia gama de enfermedades familiares y esporádicas, respectivamente. El gen y su producto son objetivos para el tratamiento de estas enfermedades. ^{[6] [7]}

Las mutaciones inactivadoras del gen GATA2 provocan una reducción en los niveles celulares de GATA2 y el desarrollo de una amplia gama de trastornos hematológicos, inmunológicos, linfáticos y / u otros familiares que se agrupan en una enfermedad común denominada deficiencia de GATA2 . Con menos frecuencia, estos trastornos se asocian con mutaciones inactivadoras de GATA no familiares (es decir, esporádicas o adquiridas) . Deficiencia GATA2 menudo comienza con anomalías aparentemente benignos pero si progresa sin tratar hasta potencialmente mortal infecciones oportunistas , cánceres inducidos por virus , insuficiencia pulmonar , el síndrome mielodisplásico (es decir MDS), y / oleucemia mieloide aguda , principalmente leucemia mieloide aguda (LMA), con menos frecuencia leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y, en raras ocasiones, leucemia linfoide . ^{[6] [7]}

La sobreexpresión del factor de transcripción GATA2 que no se debe a mutaciones en el gen GATA2 parece ser un factor secundario que promueve la agresividad de la LMA positiva para EVI1 no familiar , así como la progresión del cáncer de próstata . ^{[8] [9] [10] [11]}

Gen GATA2

El gen GATA2 es un miembro de la familia de genes del factor de transcripción GATA conservados evolutivamente . Todas las especies de vertebrados evaluadas hasta ahora, incluidos humanos y ratones, expresan 6 genes GATA , GATA1 a GATA6 . ^[12] El gen GATA2 humano se encuentra en el brazo largo (o "q") del cromosoma 3 en la posición 21.3 (es decir, el locus 3q21.3) y consta de 8 exones . ^[13] Dos sitios, denominados C-ZnF y N-ZnF, del código genético para dos motivos estructurales de dedos de zinc del factor de transcripción GATA2. Estos sitios son críticos para regular la capacidad del factor de transcripción para estimular sus genes diana. ^{[14] [15]}

El gen GATA2 tiene al menos cinco sitios separados que se unen a factores nucleares que regulan su expresión. Un sitio de este tipo particularmente importante se encuentra en el intrón 4. Este sitio, denominado potenciador de 9,5 kb, se encuentra a 9,5 kilobases (es decir, kb) corriente abajo del sitio de inicio de la transcripción del gen y es un potenciador de importancia crítica de la expresión del gen. ^{[14] La} regulación de la expresión de GATA2 es muy compleja. Por ejemplo, en las células madre hematológicas, el factor de transcripción GATA2 en sí mismo se une a uno de estos sitios y, al hacerlo, forma parte de un circuito de autorregulación de retroalimentación positiva funcionalmente importante.donde el factor de transcripción actúa para promover su propia producción; en un segundo ejemplo de un circuito de retroalimentación positiva, GATA2 estimula la producción de interleucina 1 beta y CXCL2 que actúan indirectamente para simular la expresión de GATA2 . En un ejemplo de circuito de retroalimentación negativa , el factor de transcripción GATA2 provoca indirectamente la activación del receptor acoplado a proteína G , GPR65 , que luego actúa, también indirectamente, para reprimir la expresión del gen GATA2 . ^{[14] [15]} En un segundo ejemplo de retroalimentación negativa, el factor de transcripción GATA2 estimula la expresión de GATA1factor de transcripción que, a su vez, puede desplazar al factor de transcripción GATA2 de sus sitios de unión estimuladores de genes, lo que limita las acciones de GATA2. ^[dieciséis]

El gen GATA2 humano se expresa en células hematológicas de la médula ósea en las etapas de desarrollo de células madre y células progenitoras posteriores . Los aumentos y / o disminuciones en la expresión del gen regulan la auto-renovación , la supervivencia y la progresión de estas células inmaduras hacia su último viz formas maduras., Eritrocitos , ciertos tipos de linfocitos (es decir, células B , células NK y células T helper ) , monocitos , neutrófilos , plaquetas , células dendríticas plasmocitoides, macrófagos y mastocitos. ^{[14] [17] [18]} El gen también es crítico para la formación del sistema linfático , particularmente para el desarrollo de sus válvulas. El gen humano también se expresa en el endotelio , algunas células madre no hematológicas, el sistema nervioso central y, en menor grado, la próstata, el endometrio y ciertos tejidos cancerosos. ^{[6] [12] [14]}

El gen Gata2 en ratones tiene una estructura similar a su homólogo humano. La eliminación de ambos genes Gata2 parentales en ratones es letal en el día 10 de la embriogénesis debido a un fallo total en la formación de células sanguíneas maduras . La inactivación de un gen Gata2 de ratón no es letal ni está asociada con la mayoría de los signos de deficiencia de GATA2 humana; sin embargo, estos animales muestran una reducción de ~ 50% en sus células madre hematopoyéticas junto con una capacidad reducida para repoblar la médula ósea de los receptores de ratón. Los últimos hallazgos, estudios clínicos en humanos y experimentos en tejidos humanos apoyan la conclusión de que en humanos tanto GATA2 parentalSe requieren genes para que emerjan un número suficiente de células madre hematopoyéticas del endotelio hemogénico durante la embriogénesis y para que estas células y las células progenitoras subsiguientes sobrevivan, se renueven y se diferencien en células maduras. ^{[14] [17] [19]} A medida que los individuos con deficiencia de GATA2 envejecen, su deficiencia de células madre hematopoyéticas empeora, probablemente como resultado de factores como infecciones u otras tensiones. En consecuencia, los signos y síntomas de su enfermedad aparecen y / o se agravan progresivamente. ^[9]No se comprende el papel de la deficiencia de GATA2 en la aparición de cualquiera de los tipos de leucemia. Asimismo, no se comprende el papel de la sobreexpresión de GATA2 en la LMA no familiar, así como el desarrollo de la crisis blástica en la leucemia mielógena crónica y la progresión del cáncer de próstata. ^{[9] [15]}

Mutaciones

Se han asociado decenas de diferentes tipos de mutaciones inactivantes de GATA con la deficiencia de GATA2; estos incluyen cambios de marco , punto , inserción , sitio de empalme y mutaciones de deleción dispersas por todo el gen pero concentradas en la región que codifica los sitios C-ZnF, N-ZnF y 9,5 kb del factor de transcripción GATA2. Los casos raros de deficiencia de GATA2 involucran grandes deleciones mutacionales que incluyen el locus 3q21.3 más genes adyacentes contiguos; estas mutaciones parecen tener más probabilidades que otros tipos de mutaciones de GATA de causar mayor susceptibilidad a infecciones virales, trastornos linfáticos del desarrollo y alteraciones neurológicas. ^[6][17]

Una mutación de GATA2 es una ganancia de tipo de función , es decir, está asociada con un aumento en la actividad en lugar de niveles de GATA2. Esta mutación sustituye a la valina por leucina en la posición de 359 aminoácidos (es decir, dentro del sitio N-ZnF) del factor de transcripción y se ha detectado en individuos que sufren la crisis blástica de la leucemia mielógena crónica . ^{[9] [20]}

Inhibición patológica

Los análisis de individuos con AML han descubierto muchos casos de deficiencia de GATA2 en los que un gen GATA2 parental no estaba mutado sino silenciado por hipermetilación de su promotor genético . Se requieren más estudios para integrar esta forma de deficiencia de GATA2 inducida por hipermetilación en la categoría diagnóstica de deficiencia de GATA2. ^[19]

Estimulación patológica

La estimulación no mutacional de la expresión de GATA2 y la agresividad consecuente en la LMA positiva para EVI1 aparece debido a la capacidad de EVI1 , un factor de transcripción, para estimular directamente la expresión del gen GATA2 . ^{[10] [11]} El motivo de la sobreexpresión de GATA2 que comienza en las primeras etapas del cáncer de próstata no está claro, pero puede implicar la capacidad de FOXA1 de actuar indirectamente para estimular la expresión del gen GATA2 . ^[11]

GATA2

El factor de transcripción GATA2 de longitud completa es una proteína de tamaño moderado que consta de 480 aminoácidos. De sus dos dedos de zinc, C-ZnF (ubicado hacia el extremo C-terminal de la proteína ) es responsable de unirse a sitios de ADN específicos , mientras que su N-ZnF (ubicado hacia el extremo N de las proteínas ) es responsable de interactuar con varias otras proteínas nucleares que regular su actividad. El factor de transcripción también contiene dos dominios de transactivación y un dominio regulador negativo que interactúan con otras proteínas nucleares para regular hacia arriba y hacia abajo, respectivamente, su actividad. ^{[14] [21]} En la promoción de embriones y / o adultoshematopoyesis (es decir, maduración de células hematológicas e inmunológicas), GATA2 interactúa con otros factores de transcripción (es decir, RUNX1 , SCL / TAL1 , GFI1 , GFI1b , MYB , IKZF1 , factor de transcripción PU.1 , LYL1 ) y receptores celulares (a saber, MPL , GPR56 ). ^[15] En una amplia gama de tejidos, GATA2 interactúa de manera similar con HDAC3 , ^[22] LMO2 , ^[23] POU1F1 , ^[24] POU5F1 , ^[25] PML ^[26] SPI1 , ^[27] y ZBTB16 . ^[28]

GATA2 se une a una secuencia de ácido nucleico específica , a saber, (T / A (GATA) A / G), en los sitios promotores y potenciadores de sus genes diana y, al hacerlo, estimula o suprime la expresión de estos genes diana. Sin embargo, hay miles de sitios en el ADN humano con esta secuencia de nucleótidos, pero por razones desconocidas, GATA2 se une a <1% de estos. Además, todos los miembros de la familia de factores de transcripción GATA se unen a esta misma secuencia de nucleótidos y, al hacerlo, en ciertos casos pueden servir para interferir con la unión de GATA2 o incluso desplazar GATA2 que ya está unido a estos sitios. Por ejemplo, el desplazamiento del enlace GATA2 a esta secuencia por el GATA1El factor de transcripción parece importante para el desarrollo normal de algunos tipos de células madre hematológicas. Este fenómeno de desplazamiento se denomina "conmutador GATA". En todos los casos, las acciones de GATA2, particularmente en lo que respecta a sus interacciones con muchos otros factores reguladores de genes, en el control de sus genes diana son extremadamente complejas y no se comprenden completamente. ^{[6] [14] [15] [16]}

Trastornos relacionados con GATA2

Inactivando mutaciones de GATA2

Artículo principal: deficiencia de GATA2

Las mutaciones inactivadoras familiares y esporádicas en uno de los dos genes parentales GATA2 provocan una reducción, es decir, una haploinsuficiencia , en los niveles celulares del factor de transcripción GATA2. En consecuencia, los individuos comúnmente desarrollan una enfermedad denominada deficiencia de GATA2 . La deficiencia de GATA2 es un grupo de varias presentaciones clínicas en las que la haploinsuficiencia de GATA2 da como resultado el desarrollo con el tiempo de presentaciones hematológicas, inmunológicas, linfáticas y / o de otro tipo que pueden comenzar como anormalidades aparentemente benignas pero que comúnmente progresan a infecciones oportunistas potencialmente mortales , infección por virus. cánceres inducidos , el síndrome mielodisplásicoy / o leucemias , particularmente AML. ^{[6] [7]} Las diversas presentaciones de la deficiencia de GATA2 incluyen todos los casos de monocitopenia y complejo de Mycobacterium avium / monocitos de células dendríticas, deficiencia de linfocitos B y NK (es decir, MonoMAC) y el síndrome de Emberger, así como un porcentaje significativo de casos de mielodisplásico familiar síndrome / leucemia mieloide aguda , neutropenia congénita , leucemia mielomonocítica crónica , anemia aplásica y varias otras presentaciones . ^{[6] [7] [29] [30]}

Activando la mutación GATA2

La ganancia de mutación de función de L359V (ver la sección anterior sobre mutación) aumenta la actividad del factor de transcripción GATA2. La mutación ocurre durante la crisis blástica de la leucemia mielógena crónica y se propone que desempeñe un papel en la transformación de las fases crónica y / o acelerada de esta enfermedad a su fase de crisis blástica. ^{[9] [20]}

Represión de GATA2

Se ha sugerido que la represión de la expresión de GATA2 debido a la metilación de sitios promotores en el gen GATA2 en lugar de una mutación en este gen es una causa alternativa del síndrome de deficiencia de GATA2. ^[19] Este silenciamiento del gen epigenético también ocurre en ciertos tipos de carcinoma de pulmón de células no pequeñas y se sugiere que tiene un efecto protector sobre la progresión de la enfermedad. ^{[21] [31]}

Sobreexpresión de GATA2

Los niveles elevados de factor de transcripción GATA2 debido a la sobreexpresión de su gen GATA2 es un hallazgo común en la LMA. Se asocia a mal pronóstico, parece favorecer la progresión de la enfermedad y, por tanto, se propone como diana de intervención terapéutica. Esta sobreexpresión no se debe a una mutación, sino que está causada, al menos en parte, por la sobreexpresión de EVI1 , un factor de transcripción que estimula la expresión de GATA2. ^{[8] La} sobreexpresión de GATA2 también ocurre en el cáncer de próstata, donde parece aumentar la metástasis en las primeras etapas de la enfermedad dependiente de andrógenos y estimular la supervivencia y proliferación de las células del cáncer de próstata mediante la activación por un mecanismo desconocido de la vía de los andrógenos(es decir, resistente a la castración) enfermedad). ^{[10] [11]}

Ver también

• Factor de transcripción GATA
• Deficiencia de GATA2
• MonoMAC
• Síndrome de Emberger

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000179348 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000015053 - Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• GATA2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• FactorBook GATA2
• Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P23769 (factor de transcripción endotelial GATA-2) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .