La galactosialidosis, también conocida como deficiencia de neuraminidasa con deficiencia de beta-galactosidasa , es una enfermedad genética por almacenamiento lisosomal . [2] Es causada por una mutación en el gen CTSA que conduce a una deficiencia de las enzimas β-galactosidasa y neuraminidasa . Esta deficiencia inhibe los lisosomas.de las células funcionan correctamente, lo que resulta en la acumulación de materia tóxica dentro de la célula. Los síntomas característicos incluyen estructura espinal anormal, problemas de visión, rasgos faciales toscos, discapacidad auditiva y discapacidad intelectual. Debido a que la galactosialidosis involucra los lisosomas de todas las células, puede afectar varias áreas del cuerpo, incluidos el cerebro, los ojos, los huesos y los músculos. [3] Dependiendo de la edad del paciente al inicio de los síntomas, la enfermedad consta de tres subtipos: infantil temprana, infantil tardía y juvenil / adulto. [4] Esta condición se considera rara, y la mayoría de los casos se han producido en el grupo de pacientes juveniles / adultos.
Galactosialidosis | |
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Otros nombres | Deficiencia de neuraminidasa con deficiencia de beta-galactosidasa [1] |
Los lisosomas contienen enzimas digestivas que descomponen los desechos celulares. | |
Especialidad | Endocrinología |
Signos y síntomas
Los signos y síntomas de la galactosialidosis varían de leves a graves y pueden variar entre los pacientes según la edad del individuo cuando comienzan los síntomas, así como el subtipo específico de enfermedad que tiene cada persona. [4] Los síntomas también pueden variar entre individuos dentro del mismo subtipo, pero se sabe que cuanto antes una persona muestra los síntomas, más grave tiende a progresar la enfermedad con el tiempo.
Las personas a las que se les diagnostica galactosialidosis infantil temprana tienen síntomas que se presentan justo antes o después del nacimiento y tienden a ser más graves. Los síntomas más comunes incluyen acumulación anormal de líquido, hepatoesplenomegalia , agrandamiento del corazón, desarrollo óseo anormal, enfermedad renal que empeora progresivamente, rasgos faciales toscos y una mancha rojo cereza en la parte posterior del ojo. [3]
Aquellos a quienes se les diagnostica el subtipo infantil tardío presentan síntomas similares a los de la primera infancia, excepto que se presentan alrededor de los 6 meses de edad y tienden a ser menos severos. Los síntomas adicionales de este subtipo pueden incluir problemas de crecimiento, problemas de audición o visión y convulsiones. [3]
Los síntomas del subtipo juvenil / adulto incluyen deterioro del equilibrio o la coordinación, manchas de color rojo oscuro en la piel o angioqueratomas , pérdida de la visión, convulsiones y espasmos musculares o mioclonías . Los síntomas de este subtipo tienden a ser menos graves que los dos primeros subtipos y, por lo general, comienzan en la adolescencia, con una edad promedio de 16 años. [5]
Causas
Biología Molecular
La galactosialidosis es causada por una mutación en el gen CTSA. Este gen codifica la enzima catepsina A , [6] que forma un complejo proteico con neuraminidasa-1 y beta-galactosidasa para descomponer las grasas, azúcares y proteínas ingeridas por los lisosomas . [4] Se requiere catepsina A en este proceso porque dentro del complejo, evita que la neuraminidasa-1 y la beta-galactosidasa se descompongan prematuramente, de modo que puedan realizar sus funciones correctamente. Cuando se muta el gen CTSA, la estructura de la proteína de la catepsina A se ve afectada, lo que la hace incapaz de unirse a otras proteínas o formar complejos. Esto conduce a una deficiencia de beta-galactosidasa (GLB1) y neuraminidasa-1 (NEU1). [7] Como resultado, el lisosoma no puede descomponer las sustancias tóxicas y los desechos se acumulan dentro de la célula.
Herencia genética
Todas las personas diagnosticadas con galactosialidosis han heredado la afección de manera autosómica recesiva , independientemente de la edad o el subtipo. Todos los genes constan de dos copias, una recibida de cada padre. Cuando una enfermedad es recesiva, significa que se requieren dos copias mutadas de un gen para que alguien herede el rasgo o trastorno. [8] Cuando cada padre porta una copia mutada del mismo gen, existe un 25% de posibilidad de que su descendencia herede ambas copias del gen y desarrolle la enfermedad. En la galactosialidosis, ambos padres del paciente habrían portado una copia mutada del gen CTSA. El niño afectado hereda ambas copias, lo que conduce al desarrollo de la enfermedad.
No se conocen asociaciones ambientales o médicas relacionadas con la causa de la galactosialidosis.
Mecanismo de enfermedad
La galactosialidosis ocurre cuando un paciente hereda dos copias de un gen CTSA mutado. Codificación de los resultados gen mutado en una forma defectuosa de la proteína catepsina A . Cuando la estructura de la catepsina A se altera debido a una mutación, se vuelve no funcional y no puede formar un complejo digestivo con neuraminidasa-1 y beta-galactosidasa. Como resultado, los materiales tóxicos se acumulan dentro de las células del cuerpo debido a la incapacidad de los lisosomas para realizar sus funciones. [4]
Diagnóstico
Cuando se sospechan los síntomas característicos de la galactosialidosis, los pacientes pueden someterse a pruebas específicas para confirmar su diagnóstico. Un método común incluye ensayos enzimáticos que miden la actividad de neuraminidasa-1 y beta-galactosidasa. [4] Los niveles disminuidos en la actividad enzimática indican una deficiencia de catepsina A. Se puede realizar un análisis de orina completo para detectar la presencia de oligosacáridos , [4] que pasarían a través de la orina a medida que se acumulan cantidades excesivas dentro de las células debido a la disfunción lisosómica.
Un diagnóstico puede confirmarse más específicamente mediante análisis genético molecular , que se utiliza para identificar una mutación en el gen CTSA. Una vez que se detecta una mutación, los resultados se combinan con un examen clínico y los síntomas del paciente para diagnosticar completamente la galactosialidosis. [3] La edad del paciente al inicio de los síntomas se usa para determinar el subtipo de enfermedad específico del paciente: [3] los pacientes infantiles tempranos se diagnostican entre el nacimiento y los 3 meses de edad, los pacientes infantiles tardíos se diagnostican entre los 3-12 meses de edad, y los pacientes jóvenes / adultos normalmente se diagnostican en la adolescencia cuando comienzan los síntomas. [9]
Un diagnóstico prenatal fue realizado por Kleijer et al. en 1979 midiendo las actividades de la beta-galactosidasa y la neuraminidasa en células cultivadas de líquido amniótico . [10]
Prevención y tratamiento
Actualmente, no existe cura para la galactosialidosis. Sin embargo, existen tratamientos disponibles que ayudan a controlar los síntomas y brindan atención de apoyo . [9] Por ejemplo, un plan de tratamiento puede incluir medicamentos para controlar convulsiones o espasmos musculares. También es común que los pacientes establezcan una atención de rutina con un genetista médico , un neurólogo y un oftalmólogo [3], según los síntomas que experimenten y la frecuencia con la que se presenten.
Debido a que la enfermedad se hereda genéticamente, la única prevención disponible para esta afección es mediante la detección de portadores genéticos que pueden detectar la presencia de un gen CTSA mutado recesivo en los padres antes de que decidan tener hijos. Si se descubre que ambos padres son portadores del gen mutado, habrá un 25% de posibilidades de que el niño herede la enfermedad; esto no se puede prevenir.
Pronóstico
El pronóstico de las personas diagnosticadas con galactosialidosis varía entre pacientes, según la edad y la gravedad de los síntomas. Por lo tanto, no existe una edad promedio establecida a la que los pacientes mueren o tienen un mayor riesgo de muerte. No hay posibilidad de recuperación completa en ninguna forma de la enfermedad.
Infantil temprano
Los pacientes diagnosticados con el subtipo infantil temprano tienen síntomas más graves y amenazantes y una menor probabilidad de supervivencia porque este subtipo se desarrolla más rápidamente, [4] sin embargo, se observa que la mayoría de los pacientes viven hasta la última infancia. [9]
Infantil tardío
Debido a que los pacientes con subtipo infantil tardío desarrollan síntomas dentro del primer año de vida, su condición no es tan grave como el subtipo infantil temprano y la posibilidad de supervivencia es mayor; sin embargo, la calidad de vida del paciente aún se verá muy afectada debido al hecho que el paciente es tan joven cuando se presentan los síntomas. El paciente aún necesitará un plan de atención detallado para controlar los síntomas. [3]
Juvenil / adulto
Los pacientes diagnosticados con el subtipo juvenil / adulto tienen síntomas menos severos, pero tendrán que manejar la discapacidad mental progresiva, las deformidades espinales y las convulsiones, entre otros síntomas comunes. Sin embargo, este subtipo se asocia típicamente con una esperanza de vida normal. [9]
Epidemiología
La galactosialidosis se considera una enfermedad muy rara, aunque no se conoce con exactitud su prevalencia. Se han informado menos de 150 casos en la literatura; de esa población, alrededor del 60% de los casos eran del subtipo juvenil / adulto [5] y los síntomas comenzaban a los 16 años de edad o después. También está documentado que la mayoría de los casos ocurren en personas de ascendencia japonesa. [3]
Investigar
Existe una necesidad actual de investigación futura que conduzca a una mejor comprensión de la galactosialidosis, avances en los diagnósticos y un tratamiento más efectivo. Se han realizado investigaciones más recientes para definir las características demográficas y clínicas de la población de pacientes con galactosialidosis, con el objetivo final de utilizar esta información para un estudio de tratamiento de transferencia genética. [11]
Actualmente hay al menos dos ensayos clínicos en curso para la galactosialidosis. Un estudio incluye la investigación de las glucoproteinosas que constituyen algunas de las enfermedades lisosomales más raras, como la galactosialidosis, la aspartilglucosaminuria , la fucosidosis , la enfermedad de Schindler y la sialidosis, entre otras enfermedades. Es un estudio longitudinal de 100 pacientes a los que se les diagnostica cualquiera de las nueve glucoproteinosas. El propósito del estudio es definir mejor qué tan comunes son las enfermedades, identificar las características clínicas que podrían contribuir a los diagnósticos tempranos, detallar la progresión de las enfermedades, evaluar las terapias de apoyo que se utilizan actualmente e identificar posibles tratamientos. [12]
Referencias
- ^ RESERVADO, INSERM US14 - TODOS LOS DERECHOS. "Orphanet: galactosialidosis" . www.orpha.net . Consultado el 11 de abril de 2019 . CS1 maint: parámetro desalentado ( enlace )
- ^ Koike K, Hamaguchi T, Kitamura H, Imasawa T, Joh K (2008). "Galactosialidosis asociada a nefropatía por IgA: estudio morfológico de biopsia renal". Pathol. Int . 58 (5): 295–9. doi : 10.1111 / j.1440-1827.2008.02226.x . PMID 18429828 .
- ^ a b c d e f g h "Galactosialidosis | Centro de información de enfermedades genéticas y raras (GARD) - un programa NCATS" . rarediseases.info.nih.gov . Consultado el 14 de octubre de 2020 .
- ^ a b c d e f g "Galactosialidosis" . Instituto de Genómica Rara . Consultado el 14 de octubre de 2020 .
- ^ a b "Galactosialidosis: MedlinePlus Genetics" . medlineplus.gov . Consultado el 11 de noviembre de 2020 .
- ^ Kleijer WJ, Geilen GC, Janse HC, et al. (1996). "Deficiencia de catepsina A en galactosialidosis: estudios de pacientes y portadores en 16 familias" . Pediatr. Res . 39 (6): 1067–71. doi : 10.1203 / 00006450-199606000-00022 . PMID 8725271 .
- ^ Caciotti A, Catarzi S, Tonin R, Lugli L, Perez CR, Michelakakis H, Mavridou I, Donati MA, Guerrini R, D'Azzo A, Morrone A (2013). "Galactosialidosis: revisión y análisis de mutaciones del gen CTSA" . Orphanet J Rare Dis . 8 (1): 114. doi : 10.1186 / 1750-1172-8-114 . PMC 3737020 . PMID 23915561 .
- ^ "Herencia autosómica recesiva" . www.stlouischildrens.org . Consultado el 11 de noviembre de 2020 .
- ^ a b c d "Galactosialidosis" . ISMRD . Consultado el 11 de noviembre de 2020 .
- ^ Kleijer, WJ; Hoogeveen, A .; Verheijen, FW; Niermeijer, MF; Galjaard, H .; O'Brien, JS; Warner, TG (julio de 1979). "Diagnóstico prenatal de sialidosis con deficiencia combinada de neuraminidasa y beta-galactosidasa". Genética clínica . 16 (1): 60–61. doi : 10.1111 / j.1399-0004.1979.tb00851.x . ISSN 0009-9163 . PMID 477017 .
- ^ "Caracterización de la población de pacientes con galactosialidosis - Vista de texto completo - ClinicalTrials.gov" . Clinicaltrials.gov . Consultado el 11 de noviembre de 2020 .
- ^ Centro Genético Greenwood (31 de julio de 2017). "Estudios longitudinales de las glicoproteinosis" . Cite journal requiere
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( ayuda )
enlaces externos
- Deficiencia de neuraminidasa con deficiencia de beta-galactosidasa en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH
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