Galit Lahav (nacido en 1973) es un biólogo de sistemas israelí-estadounidense y profesor de biología de sistemas en la Escuela de Medicina de Harvard . En 2018 se convirtió en presidenta del Departamento de Biología de Sistemas de la Facultad de Medicina de Harvard. [1] Es conocida por descubrir el comportamiento pulsátil de la proteína supresora de tumores p53 [2] y descubrir su importancia para el destino celular, [3] [4] y por sus contribuciones a la cultura de la tutoría en la ciencia. [5] [6] Vive en Boston , Massachusetts.
Lahav obtuvo su doctorado en 2001 en Technion , donde estudió regulación transcripcional en el laboratorio de Yona Kassir. Luego realizó un trabajo postdoctoral en el laboratorio de Uri Alon en el Instituto de Ciencias Weizmann .
En su trabajo postdoctoral en el laboratorio de Alon, Lahav investigó la respuesta de p53 al daño en el ADN. p53 está muy estudiado debido a su papel como "guardián del genoma"; [7] en respuesta al daño del ADN, la activación de p53 puede conducir a un retraso en el ciclo celular para permitir la reparación del ADN , o puede causar que la célula sufra senescencia o apoptosis . Trabajos previos habían demostrado que el circuito de retroalimentación entre p53 y su regulador Mdm2 teóricamente podría causar oscilaciones en el nivel de p53. [8] De hecho, se observaron oscilaciones en células expuestas a la radiación, utilizando un Western blottécnica que mide el nivel promedio de p53 en una población de células. [8] Lahav desarrolló un sistema novedoso para seguir los niveles de p53 y los niveles de Mdm2 simultáneamente en células vivas individuales [2] y demostró que las células individuales muestran pulsos discretos de p53 después de la irradiación gamma . Las células genéticamente idénticas mostraron diferentes números de pulsos: 0, 1, 2 o más. Aunque el tamaño del pulso no cambia con niveles crecientes de daño en el ADN, el número promedio de pulsos sí aumenta. [2] En un trabajo posterior, Lahav demostró que estos pulsos no son una oscilación autónoma intrínseca al circuito de retroalimentación p53:Mdm2, sino que se inician de manera recurrente por señales ascendentes de daño continuo en el ADN. [9]Este hallazgo sugiere que p53 puede medir la intensidad de algunas señales de manera digital (número de pulsos), no de manera analógica (concentraciones más altas de p53). [10]
Lahav luego descubrió que el daño en el ADN causado por la radiación ultravioleta da como resultado un comportamiento diferente de p53, lo que lleva a un solo pulso que aumenta en tamaño y duración a medida que aumenta el daño. [11] Esto la llevó a plantear la hipótesis de que el comportamiento dinámico de p53 contenía información sobre la naturaleza del daño al ADN y determinaba la naturaleza de la respuesta de la célula dañada. Desarrolló un método para obligar a una célula dañada por la radiación gamma a adoptar la dinámica p53 que se ve en la radiación UV, basado en adiciones precisas del inhibidor Mdm2 Nutlin.-3. Las células dañadas con irradiación gamma sin tratamiento farmacológico mostraron una detención del ciclo celular y luego se recuperaron, mientras que las mismas células tratadas con el fármaco para simular la dinámica de p53 de tipo UV entraron en senescencia y no lograron dividirse. [4] Estos resultados llevaron a Lahav a investigar si el programa de administración del fármaco podría afectar la respuesta a los tipos comunes de terapia combinada en el cáncer, en los que los fármacos se administran en combinación con radioterapia . Descubrió que si la radiación se administraba poco después de agregar un inhibidor de Mdm2 , el tratamiento mejoraba el efecto de la radiación, mientras que una brecha más prolongada entre los dos tratamientos generaba resistencia. [12] [13]Existe un consenso creciente de que la dinámica es importante para la señalización en múltiples vías biológicas. [14]
Lahav ha medido la variación de célula a célula en la respuesta de p53 en células de cáncer de colon que responden al daño causado por el fármaco quimioterapéutico cisplatino [15] y ha argumentado que esta variación puede ser la base del fenómeno de muerte fraccional , en el que una fracción de células cancerosas sobrevive tratamiento quimioterapéutico y posteriormente crecen, provocando una recurrencia del cáncer.