La placoglobina , también conocida como placoglobina de unión o gamma-catenina , es una proteína que en humanos está codificada por el gen JUP . [5] La placoglobina es un miembro de la familia de proteínas catenina y homóloga a la β-catenina . La placoglobina es un componente citoplásmico de los desmosomas y las estructuras de las uniones adherentes ubicadas dentro de los discos intercalados del músculo cardíaco que funcionan para anclar los sarcómeros y unir las células adyacentes en el músculo cardíaco.. Las mutaciones en la placoglobina están asociadas con la displasia arritmogénica del ventrículo derecho .
La placoglobina humana tiene un peso molecular de 81,7 kDa y una longitud de 745 aminoácidos. [6] El gen JUP contiene 13 exones que abarcan 17 kb en el cromosoma 17q21. [7] La placoglobina es un miembro de la familia de las cateninas , ya que contiene un motivo de aminoácido repetitivo distinto llamado repetición armadillo . [5] La placoglobina es muy similar a la β-catenina ; ambos tienen 12 repeticiones de armadillo , así como dominios globulares N-terminal y C-terminal de estructura desconocida. [8] La placoglobina se identificó originalmente como un componente de los desmosomas , donde puede unirse almiembro de la familia de cadherinas desmogleína I. Plakoglobin también se asocia con cadherinas clásicas como E-cadherina ; en ese contexto, se le llamó gamma- catenina . Plakoglobin forma complejos distintos con cadherinas y cadherinas desmosomales .
La placoglobina es un componente citoplasmático importante tanto de los desmosomas como de las uniones adherentes , y es el único constituyente conocido común a las placas submembranosas en ambas estructuras, [9] que se encuentran en el disco intercalado (DCI) de los cardiomiocitos. La placoglobina une las cadherinas al citoesqueleto de actina . La placoglobina se une a regiones conservadas de desmogleína y desmocolina en los sitios de unión de catenina intracelular para ensamblar desmosomas . [10] [11]
La placoglobina es esencial para el desarrollo normal de los discos intercalados y la estabilidad del músculo cardíaco . Los ratones transgénicos homocigotos para una mutación nula del gen JUP mueren alrededor del día embrionario 12 debido a defectos sustanciales en las uniones adherentes y la falta de desmosomas funcionales en el corazón. [12] [13] Otros estudios demostraron que las fibras cardíacas obtenidas de ratones embrionarios JUP nulos habían disminuido la distensibilidad pasiva, aunque la unión de los sarcómeros a las uniones adherentes era normal . [14]
En estudios adicionales, se generaron ratones knockout de placoglobina específicos cardíacos inducibles. Los ratones transgénicos mostraron un fenotipo similar al de los pacientes con miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho , con pérdida de cardiomiocitos , fibrosis y disfunción cardíaca, así como alteraciones en el contenido de proteínas del desmosoma y remodelación de las uniones comunicantes. Los corazones también exhibieron aumentos en la señalización de β-catenina . [15] [16] Investigaciones posteriores sobre la función de la β-catenina y la placoglobina en el corazón generaron una doble desactivación de estas dos proteínas. Los ratones presentaban miocardiopatía ,fibrosis , anomalías de la conducción y muerte súbita cardíaca , presumiblemente a través de arritmias ventriculares letales espontáneas . Los ratones también mostraron una disminución en las estructuras de unión gap en los discos intercalados . [17]
La expresión de placoglobina intracelular está controlada por la señalización de Wnt y la degradación dependiente de ubiquitina- proteasoma . La fosforilación de serinas N-terminales por un "complejo de destrucción" compuesto por glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK3β) y proteínas de andamiaje poliposis adenomatosa coli (APC) y axina se dirige a la placoglobina para su degradación. [18] [19] [20] [31–33]. El motivo fosforilado es reconocido por β-TrCP, una ligasa de ubiquitina que se dirige a la degradación dependiente del proteasoma de placoglobina 26S. [21] La placoglobina también está O-glicosiladacerca de su caja de destrucción N-terminal .