La desmogleína-2 es una proteína que en humanos está codificada por el gen DSG2 . [5] [6] La desmogleína-2 está altamente expresada en células epiteliales y cardiomiocitos . La desmogleína-2 se localiza en las estructuras desmosómicas en las regiones de contacto célula-célula y funciona para adherir estructuralmente a las células adyacentes. En el músculo cardíaco , estas regiones son regiones especializadas conocidas como discos intercalados . Las mutaciones en la desmogleína-2 se han asociado con miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho y miocardiopatía dilatada familiar . [7]
DSG2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | DSG2 , ARVC10, ARVD10, CDHF5, CMD1BB, HDGC, desmogleína 2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 125671 MGI : 1196466 HomoloGene : 1464 GeneCards : DSG2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (ARNm) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 18: 31,5 - 31,55 Mb | Crónicas 18: 20,56 - 20,6 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
Desmogleína-2 es un 122,2 kDa proteína compuesta por 1118 aminoácidos . [8] Desmogleína-2 es un calcio de unión a glicoproteína transmembrana componente de desmosomas en las células de vertebrados. Actualmente, se han identificado cuatro miembros de la subfamilia de desmogleína y todos son miembros de la superfamilia de moléculas de adhesión celular de cadherina . Estos miembros de la familia del gen de la desmogleína se encuentran en un grupo en el cromosoma 18. Este segundo miembro de la familia, la desmogleína-2, se expresa en tejidos que contienen desmosoma , como el músculo cardíaco , el colon , el carcinoma de colon y otras líneas celulares simples y estratificadas derivadas del epitelio. . [6] La desmogleína-2 es la única isoforma de desmogleína expresada en los cardiomiocitos .
Función
La desmogleína-2 es un componente integral de los desmosomas , que son uniones célula-célula entre el epitelio, el miocardio y ciertos otros tipos de células. Las desmogleínas y las desmocolinas se conectan extracelularmente a través de interacciones homofílicas y heterofílicas . Las colas citoplásmicas de las cadherinas desmosómicas se unen a placoglobina y placófilinas , que se unen a desmoplaquina . [9] En el músculo cardíaco , la desmogleína-2 se localiza en el disco intercalado , responsable del acoplamiento mecánico y eléctrico de los cardiomiocitos adyacentes . [10] Los estudios in vitro en cardiomiocitos HL-1 han demostrado que la inhibición de la unión de desmogleína-2 o la mutación de la proteína desmogleína-2 ( Ala 517 Val o Val 920 Gly ) en los discos intercalados cardíacos da como resultado una reducción de la fuerza del contacto célula-célula. , lo que demuestra que la desmogleína-2 es fundamental para la cohesión de los cardiomiocitos . [11]
Los estudios en animales transgénicos han proporcionado información sobre la función de la desmogleína-2. Los ratones que albergaban una mutación en DSG-2 en los que la desmogleína-2 carecía de partes de los dominios extracelulares adhesivos se examinaron en serie a lo largo del tiempo. [12] Estos ratones exhibieron lesiones similares a placas blancas en el músculo cardíaco a las 2 semanas, mostrando un fenotipo cardíaco a las 4 semanas que involucró pérdida de cardiomiocitos viables y calcificación de células pesadas. Otras anomalías incluyeron la disociación casi completa de los discos intercalados y la inflamación , y una eventual miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho con dilatación ventricular , fibrosis y arritmia cardíaca . Los estudios que emplearon otro modelo de ratón DSG2 mutante transgénico que albergaba un Asn 271 Ser mostraron que esta mutación causaba un ensanchamiento de los desmosomas y uniones adherentes concomitantes con anomalías electrofisiológicas y una mayor susceptibilidad a las arritmias cardíacas . [13] Estos cambios ocurrieron antes de cualquier necrosis o fibrosis de cardiomiocitos . Además, se demostró que la desmogleína-2 interactúa in vivo con la proteína del canal de sodio Na (V) 1.5 . [13] Un modelo transgénico adicional en el que se eliminó la desmogleína-2 de una manera cardíaca específica mostró una pérdida de la función adhesiva en los discos intercalados en animales adultos, aunque con un desarrollo cardíaco normal. En la edad adulta, el 100% de los ratones mutantes transgénicos desarrollaron dilatación de la cámara, necrosis , inflamación aséptica , fibrosis y defectos de conducción, así como distribución modificada de conexina-43 . [14]
Significación clínica
Las mutaciones en DSG2 han sido identificados en pacientes con cardiomiopatía ventricular derecha arritmogénica , [15] junto con otros desmosómicas proteínas PKP2 y DSP . El análisis ultraestructural ha identificado la presencia de remodelado de disco intercalado en estos pacientes. [16] Además, la mutación Val 55 Met en DSG2 se identificó como una nueva variante de riesgo de miocardiopatía dilatada familiar ; los pacientes portadores de esta mutación exhibieron estructuras desmosomales acortadas en los discos intercalados cardíacos en comparación con los pacientes no enfermos. [17]
Interacciones
Se ha demostrado que Desmoglein-2 interactúa con:
- DSC1 , [18]
- PKP3 , [19]
- Placoglobina , [20] [21] [22] y
- SCN5A . [13]
Ver también
- Desmoglein
- Lista de afecciones causadas por problemas con las proteínas de unión
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000046604 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000044393 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Arnemann J, Spurr NK, Magee AI, Buxton RS (junio de 1992). "El gen humano (DSG2) que codifica HDGC, un segundo miembro de la subfamilia desmogleína de las cadherinas desmosómicas, está, como DSG1 que codifica la desmogleína DGI, asignado al cromosoma 18". Genómica . 13 (2): 484–6. doi : 10.1016 / 0888-7543 (92) 90280-6 . PMID 1612610 .
- ^ a b "Entrez Gene: DSG2 desmogleína 2" .
- ^ Brodehl, Andreas; Meshkov, Alexey; Myasnikov, romano; Kiseleva, Anna; Kulikova, Olga; Klauke, Bärbel; Sotnikova, Evgeniia; Stanasiuk, Caroline; Divashuk, Mikhail; Pohl, Greta Marie; Kudryavtseva, Maria (6 de abril de 2021). "Mutaciones de pérdida de función hemi y homocigotas en DSG2 (desmogleína-2) causan miocardiopatía arritmogénica recesiva con inicio temprano" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 22 (7): 3786. doi : 10.3390 / ijms22073786 . ISSN 1422-0067 . PMC 8038858 . PMID 33917638 .
- ^ "Secuencia de proteínas de la proteína DSG2 humana" . Base de conocimientos del Atlas de proteínas organelares cardíacas . Archivado desde el original el 4 de marzo de 2016 . Consultado el 15 de septiembre de 2015 .
- ^ Li J, Radice GL (2010). "Una nueva perspectiva sobre la organización del disco intercalado: implicaciones para la enfermedad cardíaca" . Investigación y práctica en dermatología . 2010 : 207835. doi : 10.1155 / 2010/207835 . PMC 2879923 . PMID 20585598 .
- ^ Franke WW, Borrmann CM, Grund C, Pieperhoff S (febrero de 2006). "El área compuesta de uniones adheridas que conectan las células del músculo cardíaco de los vertebrados. I. Definición molecular en discos intercalados de cardiomiocitos por microscopía inmunoelectrónica de proteínas desmosomales". Revista europea de biología celular . 85 (2): 69–82. doi : 10.1016 / j.ejcb.2005.11.003 . PMID 16406610 .
- ^ Schlipp A, Schinner C, Spindler V, Vielmuth F, Gehmlich K, Syrris P, Mckenna WJ, Dendorfer A, Hartlieb E, Waschke J (noviembre de 2014). "La interacción desmogleína-2 es crucial para la cohesión y función de los cardiomiocitos" . Investigación cardiovascular . 104 (2): 245–57. doi : 10.1093 / cvr / cvu206 . PMID 25213555 .
- ^ Kant S, Krull P, Eisner S, Leube RE, Krusche CA (mayo de 2012). "Anomalías histológicas y ultraestructurales en corazones mutantes de desmogleína 2 murina". Investigación de células y tejidos . 348 (2): 249–59. doi : 10.1007 / s00441-011-1322-3 . PMID 22293975 . S2CID 14574561 .
- ^ a b c Rizzo S, Lodder EM, Verkerk AO, Wolswinkel R, Beekman L, Pilichou K, Basso C, Remme CA, Thiene G, Bezzina CR (septiembre de 2012). "Anormalidades del disco intercalado, reducción de la densidad de corriente de Na (+) y ralentización de la conducción en ratones mutantes de desmogleína-2 antes de cambios cardiomiopáticos" . Investigación cardiovascular . 95 (4): 409-18. doi : 10.1093 / cvr / cvs219 . PMID 22764152 .
- ^ Kant S, Holthöfer B, Magin TM, Krusche CA, Leube RE (agosto de 2015). "La miocardiopatía arritmogénica dependiente de desmogleína 2 es causada por una pérdida de función adhesiva" . Circulación: Genética cardiovascular . 8 (4): 553–63. doi : 10.1161 / CIRCGENETICS.114.000974 . PMID 26085008 .
- ^ Pilichou K, Nava A, Basso C, Beffagna G, Bauce B, Lorenzon A, Frigo G, Vettori A, Valente M, Towbin J, Thiene G, Danieli GA, Rampazzo A (marzo de 2006). "Las mutaciones en el gen de la desmogleína-2 están asociadas con la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho" . Circulación . 113 (9): 1171–9. doi : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.583674 . PMID 16505173 .
- ^ Basso C, Czarnowska E, Della Barbera M, Bauce B, Beffagna G, Wlodarska EK, Pilichou K, Ramondo A, Lorenzon A, Wozniek O, Corrado D, Daliento L, Danieli GA, Valente M, Nava A, Thiene G, Rampazzo A (agosto de 2006). "Evidencia ultraestructural de remodelación de disco intercalado en miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho: una investigación de microscopía electrónica en biopsias endomiocárdicas" . European Heart Journal . 27 (15): 1847–54. doi : 10.1093 / eurheartj / ehl095 . PMID 16774985 .
- ^ Posch MG, Posch MJ, Geier C, Erdmann B, Mueller W, Richter A, Ruppert V, Pankuweit S, Maisch B, Perrot A, Buttgereit J, Dietz R, Haverkamp W, Ozcelik C (septiembre de 2008). "Una variante de sentido erróneo en la desmogleína-2 predispone a la miocardiopatía dilatada". Genética molecular y metabolismo . 95 (1–2): 74–80. doi : 10.1016 / j.ymgme.2008.06.005 . PMID 18678517 .
- ^ Chitaev NA, Troyanovsky SM (julio de 1997). "La interacción heterófila directa dependiente de Ca2 + entre cadherinas desmosómicas, desmogleína y desmocolina, contribuye a la adhesión célula-célula" . The Journal of Cell Biology . 138 (1): 193-201. doi : 10.1083 / jcb.138.1.193 . PMC 2139935 . PMID 9214392 .
- ^ Bonné S, Gilbert B, Hatzfeld M, Chen X, Green KJ, van Roy F (abril de 2003). "Definición de interacciones desmosomales plakophilin-3" . The Journal of Cell Biology . 161 (2): 403–16. doi : 10.1083 / jcb.200303036 . PMC 2172904 . PMID 12707304 .
- ^ Bannon LJ, Cabrera BL, Stack MS, Green KJ (noviembre de 2001). "Diferencias específicas de isoformas en el tamaño de los complejos de cadherina / catenina desmosomal" . The Journal of Investigative Dermatology . 117 (5): 1302–6. doi : 10.1046 / j.1523-1747.2001.01512.x . PMID 11710948 .
- ^ Nieset JE, Sacco-Bubulya PA, Sadler TM, Johnson KR, Wheelock MJ (mayo de 2000). "Las colas amino y carboxilo terminales de (beta) -catenina reducen su afinidad por la desmogleína 2" . Revista de ciencia celular . 113 (10): 1737–45. doi : 10.1242 / jcs.113.10.1737 . PMID 10769205 .
- ^ Ozawa M, Terada H, Pedraza C (noviembre de 1995). "La cuarta repetición de armadillo de plakoglobin (gamma-catenina) es necesaria por su unión de alta afinidad a los dominios citoplasmáticos de E-cadherina y cadherina desmosomal Dsg2, y la proteína APC supresora de tumores". Revista de bioquímica . 118 (5): 1077–82. doi : 10.1093 / jb / 118.5.1077 . PMID 8749329 .
Otras lecturas
- Koch PJ, Goldschmidt MD, Walsh MJ, Zimbelmann R, Franke WW (agosto de 1991). "Secuencia completa de aminoácidos del polipéptido precursor de desmogleína epidérmica e identificación de un segundo tipo de gen de desmogleína". Revista europea de biología celular . 55 (2): 200–8. PMID 1935985 .
- Simrak D, Cowley CM, Buxton RS, Arnemann J (enero de 1995). "Disposición en tándem de los genes de desmogleína estrechamente vinculados en el cromosoma humano 18". Genómica . 25 (2): 591–4. doi : 10.1016 / 0888-7543 (95) 80067-V . PMID 7790000 .
- Schäfer S, Koch PJ, Franke WW (abril de 1994). "Identificación de la desmogleína humana ubicua, Dsg2, y el catálogo de expresión de la subfamilia de desmogleína de cadherinas desmosomales". Investigación celular experimental . 211 (2): 391–9. doi : 10.1006 / excr.1994.1103 . PMID 8143788 .
- Schäfer S, Stumpp S, Franke WW (mayo de 1996). "Identificación y caracterización inmunológica de la cadherina desmosomal Dsg2 en células epiteliales acopladas y desacopladas y en tejidos humanos". Diferenciación; Investigación en Diversidad Biológica . 60 (2): 99–108. doi : 10.1046 / j.1432-0436.1996.6020099.x . PMID 8641550 .
- Ozawa M, Terada H, Pedraza C (noviembre de 1995). "La cuarta repetición de armadillo de plakoglobin (gamma-catenina) es necesaria por su unión de alta afinidad a los dominios citoplasmáticos de E-cadherina y cadherina desmosomal Dsg2, y la proteína APC supresora de tumores". Revista de bioquímica . 118 (5): 1077–82. doi : 10.1093 / jb / 118.5.1077 . PMID 8749329 .
- Chitaev NA, Troyanovsky SM (julio de 1997). "La interacción heterófila directa dependiente de Ca2 + entre cadherinas desmosómicas, desmogleína y desmocolina, contribuye a la adhesión célula-célula" . The Journal of Cell Biology . 138 (1): 193-201. doi : 10.1083 / jcb.138.1.193 . PMC 2139935 . PMID 9214392 .
- Denning MF, Guy SG, Ellerbroek SM, Norvell SM, Kowalczyk AP, Green KJ (febrero de 1998). "La expresión de isoformas de desmogleína en queratinocitos humanos cultivados está regulada por calcio, suero y proteína quinasa C". Investigación celular experimental . 239 (1): 50–9. doi : 10.1006 / excr.1997.3890 . PMID 9511724 .
- Krunic AL, Garrod DR, Madani S, Buchanan MD, Clark RE (abril de 1998). "Tinción inmunohistoquímica para desmogleínas 1 y 2 en neoplasias queratinocíticas con fenotipo escamoso: queratosis actínica, queratoacantoma y carcinoma epidermoide de piel" . Revista británica de cáncer . 77 (8): 1275–9. doi : 10.1038 / bjc.1998.213 . PMC 2150164 . PMID 9579833 .
- Moll I, Houdek P, Schäfer S, Nuber U, Moll R (1999). "Diversidad de proteínas desmosomales en la regeneración de la epidermis: estudio inmunohistoquímico utilizando un modelo de cultivo de órganos de piel humana". Archivos de Investigaciones Dermatológicas . 291 (7–8): 437–46. doi : 10.1007 / s004030050435 . PMID 10482015 . S2CID 6183331 .
- Nieset JE, Sacco-Bubulya PA, Sadler TM, Johnson KR, Wheelock MJ (mayo de 2000). "Las colas amino y carboxilo terminales de (beta) -catenina reducen su afinidad por la desmogleína 2" . Revista de ciencia celular . 113 (10): 1737–45. doi : 10.1242 / jcs.113.10.1737 . PMID 10769205 .
- Bannon LJ, Cabrera BL, Stack MS, Green KJ (noviembre de 2001). "Diferencias específicas de isoformas en el tamaño de los complejos de cadherina / catenina desmosomal" . The Journal of Investigative Dermatology . 117 (5): 1302–6. doi : 10.1046 / j.1523-1747.2001.01512.x . PMID 11710948 .
- Chen X, Bonne S, Hatzfeld M, van Roy F, Green KJ (marzo de 2002). "Unión de proteínas y caracterización funcional de plakofilina 2. Evidencia de sus diversos roles en desmosomas y señalización de beta-catenina" . La revista de química biológica . 277 (12): 10512–22. doi : 10.1074 / jbc.M108765200 . PMID 11790773 .
- Syed SE, Trinnaman B, Martin S, Major S, Hutchinson J, Magee AI (marzo de 2002). "Interacciones moleculares entre cadherinas desmosomales" . La revista bioquímica . 362 (Parte 2): 317–27. doi : 10.1042 / 0264-6021: 3620317 . PMC 1222391 . PMID 11853539 .
- Bonné S, Gilbert B, Hatzfeld M, Chen X, Green KJ, van Roy F (abril de 2003). "Definición de interacciones desmosomales plakophilin-3" . The Journal of Cell Biology . 161 (2): 403–16. doi : 10.1083 / jcb.200303036 . PMC 2172904 . PMID 12707304 .
- Zhang H, Li XJ, Martin DB, Aebersold R (junio de 2003). "Identificación y cuantificación de glicoproteínas ligadas a N mediante química de hidrazida, marcaje de isótopos estables y espectrometría de masas". Biotecnología de la naturaleza . 21 (6): 660–6. doi : 10.1038 / nbt827 . PMID 12754519 . S2CID 581283 .
- Wu H, Stanley JR, Cotsarelis G (junio de 2003). "La expresión del isotipo de desmogleína en el folículo piloso y sus quistes se correlaciona con el tipo de queratinización y el grado de diferenciación" . The Journal of Investigative Dermatology . 120 (6): 1052–7. doi : 10.1046 / j.1523-1747.2003.12234.x . PMID 12787134 .
- Suzuki Y, Yamashita R, Shirota M, Sakakibara Y, Chiba J, Mizushima-Sugano J, Nakai K, Sugano S (septiembre de 2004). "La comparación de secuencias de genes humanos y de ratón revela una estructura de bloques homóloga en las regiones promotoras" . Investigación del genoma . 14 (9): 1711–8. doi : 10.1101 / gr.2435604 . PMC 515316 . PMID 15342556 .
- Amanchy R, Kalume DE, Iwahori A, Zhong J, Pandey A (2006). "Análisis de fosfoproteomas de células HeLa mediante marcaje de isótopos estables con aminoácidos en cultivo celular (SILAC)". Revista de investigación del proteoma . 4 (5): 1661–71. doi : 10.1021 / pr050134h . PMID 16212419 .
enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre displasia / miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, autosómica dominante
- Entradas OMIM sobre displasia / miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, autosómica dominante
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q14126 (Desmoglein-2) en el PDBe-KB .