La terapia génica en la enfermedad de Parkinson consiste en la creación de nuevas células que producen un neurotransmisor específico ( dopamina ), protegen el sistema neural o la modificación de genes relacionados con la enfermedad. Luego, estas células se trasplantan a un paciente con la enfermedad. Existen diferentes tipos de tratamientos que se enfocan en reducir los síntomas de la enfermedad pero actualmente no existe cura.
Tratamientos actuales
La enfermedad de Parkinson (EP) es una afección neurológica progresiva que es el resultado de la muerte de la célula que contiene y produce dopamina en la sustancia negra . Las personas con EP pueden desarrollar alteraciones en sus actividades motoras. Algunas actividades pueden ser temblores o temblores, rigidez y movimientos lentos ( bradicinesia ). Los pacientes pueden eventualmente presentar ciertos problemas psiquiátricos como depresión y demencia . [1] La intervención farmacológica actual consiste en la administración de L-dopa, un precursor de la dopamina. La terapia con L-dopa aumenta la producción de dopamina de las neuronas nigrales restantes. [2] Otra terapia es la estimulación eléctrica cerebral profunda para modular la hiperactividad del núcleo subtalámico a la pérdida de la señalización de la dopamina en el estrato. [3] Sin embargo, con este tratamiento, la cantidad de neuronas de sustancia negra disminuye, por lo que se vuelve menos eficiente. [2]
Estos tratamientos intentan reducir los síntomas del paciente enfocándose en aumentar la producción de dopamina pero no curan la enfermedad. Los nuevos tratamientos para la EP se encuentran en ensayos clínicos y la mayoría de ellos se centran en la terapia génica . Con esto, los investigadores esperan compensar la pérdida de dopamina o proteger las neuronas de dopamina de la degeneración. [2] Las terapias farmacológicas y quirúrgicas para la EP se centran en compensar la disfunción de los ganglios causada por la degeneración de la neurona dopaminérgica de la sustancia negra. [3]
Antecedentes de la terapia genética
Hay muchos tratamientos nuevos para la EP en ensayos clínicos y varios de ellos se centran en enfoques terapéuticos genéticos que compensan la pérdida de dopamina o protegen las neuronas dopaminérgicas del sistema nervioso de la degeneración. Existen algunas razones importantes para centrarse en la terapia génica como tratamiento para la EP. En primer lugar, actualmente no existe cura para esta enfermedad. En segundo lugar, se han identificado algunos genes que pueden modular el fenotipo neuronal o actuar como agentes neuroprotectores. Además, el entorno del cerebro no puede permitirse inyecciones repetidas en la región donde la sustancia negra se encuentra con el cuerpo estriado, el nigrostriatum. Por lo tanto, la terapia génica podría ser un tratamiento único atractivo, los vectores virales utilizados en la terapia son difusibles y capaces de realizar la transducción del cuerpo estriado. [2]
Bases de la terapia génica
La idea principal de la terapia génica es crear nuevas generaciones de células que produzcan un neurotransmisor particular (dopamina) y luego trasplantar estas células a los pacientes con EP. [4] Esto se debe a que las neuronas no pueden proliferar ni renovarse; y la sustitución de neuronas perdidas es un proceso que se está investigando actualmente. Además, el uso de células embrionarias dopaminérgicas no se puede utilizar porque estas células son difíciles de obtener [4] y las modificaciones de la célula solo pueden realizarse en células somáticas , no en la línea germinal. [3] Con las modificaciones de la célula trasplantada, puede haber un cambio en la expresión de los genes o normalizarlos. [3]
Tipos de terapia génica
Existen varios tipos de terapia génica. Existen terapias para enfoques sintomáticos como la producción de L-dopa ectópica, la síntesis de dopamina ectópica completa, la conversión de L-dopa ectópica o el uso de descarboxilasa de ácido glutámico (GAD). También existen terapias modificadoras de enfermedades como NTN o GNDF ( factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales ), la regulación de la α-sinucleína y la expresión del gen Parkin. Actualmente, los principales estudios están utilizando AAV2 como plataforma de vector, lo que lo convierte en el vector estándar para esta enfermedad, aunque también se ha utilizado un lentevirus. [5] En los diferentes tipos de terapia génica, las investigaciones están codificando enzimas que son necesarias para la síntesis de dopamina, como tirosina hidroxilasa , GTP ciclohidrolasa 1 y AADC. [6]
Enfoques sintomáticos
Un abordaje sintomático es un tratamiento centrado en los síntomas de los pacientes. El primero consiste en la síntesis ectópica de dopamina. Aquí, la producción de L-dopa ectópica en el estriado {El estriado, o cuerpo estriado (también llamado núcleo estriado), es un núcleo (un grupo de neuronas) en los ganglios basales subcorticales del prosencéfalo}, es otro gen alternativo terapia. Esta terapia consiste en transferir los genes TH y GTP ciclohidrolasa 1 a los MSN porque la actividad AADC endógena es capaz de convertir la L-dopa en dopamina. [3] En un experimento en 2005, usando tirosina hidroxilasa (TH) y GCH1 junto con vectores, podrían proporcionar niveles normales de L-dopa a ratas. Los resultados de este experimento mostraron discinesias reducidas en un 85%, así como la vista de reversión de las proyecciones anormales en el cuerpo estriado utilizando la transferencia del gen TH-GCH1. [7]
La síntesis de dopamina puede ser completamente ectópica. En este caso, la enzima AADC se encarga de convertir la levodopa en dopamina. En la enfermedad de Parkinson, la pérdida de neuronas del nigrostriatum conduce a la incapacidad de convertir la levodopa en dopamina. El objetivo de AAV2-hAADC es restaurar los niveles normales de AADC en el cuerpo estriado para que pueda haber más conversión de levodopa y, por lo tanto, reducir la discinesia inducida por levodopa. [6] Utilizando la terapia génica, en 2012, se logró un experimento con primates que probaban el transgén de tirosina hidroxilasa (TH) en astrocitos de primates. La terapia génica se realizó con la transferencia de un ADNc de longitud completa de TH utilizando TH de rata. Los resultados mostraron una mejora del comportamiento en los monos que recibieron el plásmido, a diferencia del mono de control. [8]
Otro tipo es la conversión ectópica de L-dopa en la que usan una terapia de reemplazo de enzimas génicas que puede usarse para aumentar la eficacia de la terapia farmacológica de L-dopa mediante el uso de vectores AAV. Estos vectores AAV han sido diseñados para enviar la secuencia codificante de AADC a las MSN (neuronas espinosas medianas) en el cuerpo estriado para poder convertir la L-dopa administrada en dopamina. [3]
Otro tipo de terapia génica como enfoque sintomático es el uso de la expresión de descarboxilasa de ácido glutámico (GAD) en el núcleo subtalámico. Esta es una terapia de reemplazo de enzimas génicas que puede usarse para aumentar la eficacia de la terapia farmacológica de L-dopa mediante el uso de vectores AAV. Estos vectores AAV se han diseñado para enviar la secuencia codificante de AADC al MSN en el cuerpo estriado para poder convertir la L-dopa administrada en dopamina. [3] Un estudio de fase 2, publicado en la revista Lancet Neurology Parkinson , dice que una terapia génica llamada NLX-P101 reduce drásticamente el daño del movimiento. En este estudio, utilizaron descarboxilasa de ácido glutámico (GAD). Introdujeron material genético en el cerebro relacionado con las funciones motoras. Los síntomas incluyeron temblor, rigidez y dificultad en los movimientos; y mejoraron en la mitad del grupo en terapia génica, mientras que en el grupo de control, el 14% mejoró. [9]
Modificador de enfermedades
Existen terapias en desarrollo basadas en la modificación de la enfermedad. El primero es la entrega de genes de factores neurotróficos. En esta terapia, se utilizan GNDF o NTN para proteger el sistema. GNDF es un factor de la superfamilia TGFß, es secretado por astrocitos ( células gliales que se encargan de la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo ) y es homólogo a NTN, persefina y artemina. Los estudios preclínicos del dopaminérgico nigroestriatal en relación con el sistema de la enfermedad de Parkinson han demostrado que GNDF y NTN son agentes neuroprotectores muy potenciales. [6] Otro tipo de técnica de modificación de la enfermedad es el silenciamiento de sinucleína. Algunos casos de EP se relacionaron con polimorfismos en el promotor de la α-sinucleína y también en la multiplicación del locus portador del gen de la α-sinucleína. Por lo tanto, intentar regular a la baja la expresión de α-sinucleína podría afectar el desarrollo de la enfermedad. Se han explorado varios sistemas de administración de genes basados en vectores virales que interfieren con la expresión de α-sinucleína, y dependen de la interferencia del ARN (desestabilizando el ARNm de α-sinucleína) y / o bloquean la traducción de la proteína (utilizando ARN de horquilla corta o micro ARN dirigido contra la secuencia de ARNm de α-sinucleína). [3]
El descubrimiento del gen Parkin es otro tipo de modificación de la EP. El gen de Parkin está relacionado con mutaciones asociadas al parkinsonismo juvenil autosómico recesivo (estado previo de Parkinson con los síntomas y patología típicos pero con una progresión lenta). Las mutaciones en el gen Parkin son responsables del desarrollo del parkinsonismo juvenil autosómico recesivo. [10]
Nuevos proyectos e investigaciones
Se han realizado más ensayos de terapia génica para la EP (con el gen del virus adenoasociado 2), los objetivos y estrategias utilizadas en las investigaciones reales son claros, la investigación intenta traducir la experiencia obtenida durante los ensayos y tratar de mejorar el desarrollo de nueva tecnología para la terapia génica de la EP. [6]
Referencias
- ^ "Enfermedad de Parkinson: diagnóstico y manejo en atención primaria y secundaria" . Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención. Junio de 2006. Archivado desde el original el 26 de enero de 2013 . Consultado el 12 de abril de 2013 .
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