• tetrahidrobiopterina unión • tirosina 3-monooxigenasa actividad • actividad oxidorreductasa, que actúa sobre los donantes emparejados, con la incorporación o la reducción de oxígeno molecular, la reducción de pteridina como un donante, y la incorporación de un átomo de oxígeno • de fijación del hierro ferroso • oxígeno unión • unión de iones metálicos • dopamina unión • unión enzima • actividad oxidorreductasa • la quelación de iones hierro • de fijación del hierro férrico • GO: proteína de unión 0001948 • amino aceptor de ácido • actividad monooxigenasa • unión específica de proteínas de dominio
• Regulación de la contracción del corazón • Respuesta al estrés salino • Respuesta a la hormona esteroide • Respuesta a la anfetamina • Proceso metabólico del alcaloide de isoquinolina • Respuesta al ion zinc • Proceso metabólico de los terpenos • Aprendizaje • Proceso biosintético de la epinefrina • Transmisión sináptica, dopaminérgica • Ciclo circadiano de sueño / vigilia • respuesta celular al fármaco • envejecimiento del organismo multicelular • morfogénesis de órganos animales • respuesta al factor de crecimiento • respuesta al etanol • respuesta celular al estímulo de la glucosa • proceso metabólico del ftalato • comportamiento locomotor • respuesta al estímulo lumínico • morfogénesis de la estructura anatómica • respuesta a la nicotina • respuesta al ión metálico • memoria • desarrollo del corazón • respuesta a los niveles de nutrientes • morfogénesis ocular de tipo cámara embrionaria • comportamiento social • respuesta celular al ión manganeso • respuesta al éter • proceso metabólico de esfingolípidos • respuesta al estrés por inmovilización • proceso biosintético de noradrenalina • cognición • dopamina proceso biosintético • responder se a la corticosterona • respuesta celular a la nicotina • respuesta celular al alcaloide • comportamiento de apareamiento • respuesta al estímulo eléctrico • respuesta al estrés por aislamiento • proceso metabólico de los glucósidos • proceso metabólico de la familia de aminoácidos aromáticos • respuesta al lipopolisacárido • desarrollo de la corteza cerebral • respuesta al piretroide • pigmentación • proceso metabólico de la fitoalexina • respuesta al herbicida • percepción visual • respuesta al estradiol • respuesta a la hipoxia • respuesta al compuesto cíclico orgánico • comportamiento alimentario • respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento • morfogénesis del corazón • respuesta a la privación de agua • proceso biosintético de catecolaminas • neurotransmisor proceso biosintético • respuesta a la hormona peptídica • percepción sensorial del sonido • respuesta a la actividad • proceso metabólico de los ácidos grasos • desarrollo de las células fotorreceptoras del ojo • respuesta al insecticida • proceso biosintético de la dopamina a partir de la tirosina • carga de neurotransmisores aminérgicos en la vesícula sináptica • respuesta a d alfombra
La tirosina hidroxilasa cataliza la conversión de tirosina en L- DOPA usando Fe 2+ , O 2 y BH 4
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9036-22-0
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La tirosina hidroxilasa cataliza la reacción en la que la L- tirosina se hidroxila en la posición meta para obtener L -3,4-dihidroxifenilalanina ( L -DOPA). La enzima es una oxigenasa, lo que significa que utiliza oxígeno molecular para hidroxilar sus sustratos. Uno de los átomos de oxígeno en O 2 se usa para hidroxilar la molécula de tirosina para obtener L- DOPA y el otro se usa para hidroxilar el cofactor. Al igual que las otras hidroxilasas de aminoácidos aromáticos (AAAH), la tirosina hidroxilasa usa el cofactor tetrahidrobiopterina (BH 4 ) en condiciones normales, aunque otras moléculas similares también pueden funcionar como cofactor de la tirosina hidroxilasa. [7]
Las AAAHs convierten el cofactor 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (BH 4 ) en tetrahidrobiopterina-4a-carbinolamina (4a-BH 4 ). En condiciones fisiológicas, 4a-BH 4 se deshidrata a quinonoide-dihidrobiopterina (q-BH 2 ) por la enzima pterin-4a-carbinolamina deshidrasa (PCD) y se libera una molécula de agua en esta reacción. [8] [9] Entonces, la enzima dihidropteridina reductasa (DHPR) dependiente de NAD (P) H convierte q-BH 2 de nuevo en BH 4 . [8] Cada una de las cuatro subunidades de la tirosina hidroxilasa está coordinada con un átomo de hierro (II) presente en el sitio activo. El estado de oxidación de este átomo de hierro es importante para el recambio catalítico en la reacción enzimática. Si el hierro se oxida a Fe (III), la enzima se inactiva. [10]
El producto de la reacción enzimática, L -DOPA, puede transformarse en dopamina por la enzima DOPA descarboxilasa . La dopamina se puede convertir en norepinefrina por la enzima dopamina β-hidroxilasa , que puede ser modificada adicionalmente por la enzima feniletanol N-metiltransferasa para obtener epinefrina. [11] Dado que la L- DOPA es el precursor de los neurotransmisores dopamina, noradrenalina y adrenalina, la tirosina hidroxilasa se encuentra en el citosol de todas las células que contienen estas catecolaminas . Se ha demostrado que esta reacción inicial catalizada por tirosina hidroxilasa es el paso limitante de la velocidad en la producción de catecolaminas. [11]
La enzima es muy específica y no acepta derivados de indol , lo cual es inusual como lo hacen muchas otras enzimas involucradas en la producción de catecolaminas. El triptófano es un sustrato pobre para la tirosina hidroxilasa, sin embargo, puede hidroxilar la L- fenilalanina para formar L- tirosina y pequeñas cantidades de 3-hidroxifenilalanina. [7] [12] [13] La enzima puede luego catalizar adicionalmente la L- tirosina para formar L -DOPA. La tirosina hidroxilasa también puede participar en otras reacciones, como la oxidación de L- DOPA para formar 5-S-cisteinil-DOPA u otros derivados de L -DOPA . [7] [14]
Estructura
Tirosina hidroxilasa de rata que muestra dos de sus dominios , el dominio de tetramerización (rosa) y el dominio catalítico (azul). El dominio regulador (no mostrado) se ubicaría en algún lugar del lado derecho de la imagen por donde también entraría el sustrato de la enzima .
La tirosina hidroxilasa es un tetrámero de cuatro subunidades idénticas ( homotetrámero ). Cada subunidad consta de tres dominios . En el carboxilo terminal de la cadena peptídica hay un dominio de hélice alfa corta que permite la tetramerización. [15] Los ~ 300 aminoácidos centrales forman un núcleo catalítico, en el que se encuentran todos los residuos necesarios para la catálisis, junto con un átomo de hierro unido de forma no covalente. [12] El hierro se mantiene en su lugar mediante dos residuos de histidina y un residuo de glutamato , lo que lo convierte en una enzima que no contiene hemo ni hierro ni azufre. [16] Los ~ 150 aminoácidos amino terminales constituyen un dominio regulador, que se cree que controla el acceso de los sustratos al sitio activo . [17] En los seres humanos se cree que hay cuatro versiones diferentes de este dominio regulador y, por lo tanto, cuatro versiones de la enzima, dependiendo del empalme alternativo , [18] aunque ninguna de sus estructuras se ha determinado correctamente. [19] Se ha sugerido que este dominio podría ser una proteína intrínsecamente no estructurada , que no tiene una estructura terciaria claramente definida , pero hasta ahora no se han presentado pruebas que respalden esta afirmación. [19] Sin embargo, se ha demostrado que el dominio tiene una baja incidencia de estructuras secundarias , lo que no debilita las sospechas de que tenga una estructura general desordenada. [20] En cuanto a los dominios de tetramerización y catalíticas su estructura se encontró con la tirosina hidroxilasa de rata usando cristalografía de rayos X . [21] [22] Esto ha demostrado cómo su estructura es muy similar a la de la fenilalanina hidroxilasa y triptófano hidroxilasa ; juntos, los tres forman una familia de hidroxilasas de aminoácidos aromáticos homólogos . [23] [24]
Regulación
La tirosina hidroxilasa cataliza el paso limitante de la velocidad en la biosíntesis de catecolaminas
La actividad de la tirosina hidroxilasa aumenta a corto plazo por fosforilación . El dominio regulador de la tirosina hidroxilasa contiene múltiples residuos de serina (Ser), incluidos Ser8, Ser19, Ser31 y Ser40, que son fosforilados por una variedad de proteína quinasas . [12] [25] Ser40 es fosforilada por la proteína quinasa dependiente de cAMP . [26] Ser19 (y Ser40 en menor grado) es fosforilado por la proteína quinasa dependiente de calcio-calmodulina . [27] MAPKAPK2 (proteína quinasa activadora de proteína quinasa activada por mitógenos) tiene preferencia por Ser40, pero también fosforila Ser19 aproximadamente la mitad de la tasa de Ser40. [28] [29] Ser31 es fosforilado por ERK1 y ERK2 ( quinasas reguladas extracelulares 1 y 2), [30] y aumenta la actividad enzimática en menor grado que para la fosforilación de Ser40. [28] La fosforilación en Ser19 y Ser8 no tiene un efecto directo sobre la actividad de la tirosina hidroxilasa. Pero la fosforilación en Ser19 aumenta la tasa de fosforilación en Ser40, lo que lleva a un aumento de la actividad enzimática. La fosforilación en Ser19 provoca un aumento del doble de la actividad, a través de un mecanismo que requiere las proteínas 14-3-3 . [31] La fosforilación en Ser31 provoca un ligero aumento de la actividad, y aquí se desconoce el mecanismo. La tirosina hidroxilasa se estabiliza algo a la inactivación por calor cuando las serinas reguladoras están fosforiladas. [28] [32]
La tirosina hidroxilasa está presente principalmente en el citosol, aunque también se encuentra en cierta medida en la membrana plasmática. [33] La asociación de membranas puede estar relacionada con el empaquetamiento de catecolaminas en vesículas y la exportación a través de la membrana sináptica. [33] La unión de la tirosina hidroxilasa a las membranas involucra la región N-terminal de la enzima y puede estar regulada por una interacción de tres vías entre las proteínas 14-3-3, la región N-terminal de la tirosina hidroxilasa y cargada negativamente membranas. [34]
La tirosina hidroxilasa también se puede regular mediante inhibición. La fosforilación en Ser40 alivia la inhibición por retroalimentación de las catecolaminas dopamina, epinefrina y norepinefrina. [35] [36] Las catecolaminas atrapan el hierro del sitio activo en el estado Fe (III), inhibiendo la enzima. [7]
Se ha demostrado que la expresión de tirosina hidroxilasa puede verse afectada por la expresión de SRY . La regulación a la baja del gen SRY en la sustancia negra puede resultar en una disminución en la expresión de tirosina hidroxilasa. [37]
La regulación a largo plazo de la tirosina hidroxilasa también puede estar mediada por mecanismos de fosforilación. Las hormonas (p. Ej., Glucocorticoides ), fármacos (p. Ej. Cocaína ) o segundos mensajeros como cAMP aumentan la transcripción de tirosina hidroxilasa . La nicotina puede mantener el aumento de la actividad de la tirosina hidroxilasa debido a la fosforilación hasta por 48 horas. [7] [38] La actividad de la tirosina hidroxilasa está regulada de forma crónica (días) por la síntesis de proteínas . [38]
Significación clínica
La deficiencia de tirosina hidroxilasa conduce a una síntesis deficiente de dopamina , así como de epinefrina y norepinefrina . Está representado por una encefalopatía progresiva y mal pronóstico. Las manifestaciones clínicas incluyen distonía mínima o que no responde a la levodopa , síntomas extrapiramidales, ptosis , miosis e hipotensión postural . Este es un trastorno progresivo y, a menudo, letal, que se puede mejorar pero no curar con levodopa. [39] La respuesta al tratamiento es variable y se desconoce el resultado funcional y a largo plazo. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo / fenotipo y el resultado de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes, y para evaluar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de Trabajo Internacional no comercial sobre Trastornos relacionados con neurotransmisores (iNTD). [40] Además, las alteraciones en la actividad de la enzima tirosina hidroxilasa pueden estar involucradas en trastornos como la distonía de Segawa , la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia . [21] [41] La tirosina hidroxilasa se activa mediante la unión dependiente de la fosforilación a las proteínas 14-3-3. [34] Dado que es probable que las proteínas 14-3-3 también estén asociadas con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington , establece un vínculo indirecto entre la tirosina hidroxilasa y estas enfermedades. [42] Se ha demostrado que la actividad de la tirosina hidroxilasa en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer se reduce significativamente en comparación con individuos sanos. [43] La tirosina hidroxilasa también es un autoantígeno en Síndrome poliglandular autoinmune (APS) de tipo I . [44]
Una anomalía constante en la enfermedad de Parkinson es la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra , lo que lleva a una reducción de los niveles de dopamina estriatal. Como la tirosina hidroxilasa cataliza la formación de L-DOPA, el paso limitante en la biosíntesis de la dopamina , la deficiencia de tirosina hidroxilasa no causa la enfermedad de Parkinson, pero típicamente da lugar al parkinsonismo infantil, aunque el espectro se extiende a una condición que se asemeja a la dopamina. distonía sensible . También se ha sugerido un papel patogénico directo de la tirosina hidroxilasa, ya que la enzima es una fuente de H 2 O 2 y otras especies reactivas de oxígeno (ROS), y un objetivo para la lesión mediada por radicales. Se ha demostrado que la tirosina hidroxilasa de mamíferos oxida eficazmente la L -DOPA, lo que posiblemente contribuya a los efectos citotóxicos de la L -DOPA. [7] Al igual que otras proteínas celulares, la tirosina hidroxilasa también es un posible objetivo de las alteraciones dañinas inducidas por ROS. Esto sugiere que parte del daño oxidativo de la tirosina hidroxilasa podría ser generado por el propio sistema de tirosina hidroxilasa. [7]
La tirosina hidroxilasa puede inhibirse con el fármaco α-metil-para-tirosina ( metirosina ). Esta inhibición puede conducir a un agotamiento de la dopamina y la noradrenalina en el cerebro debido a la falta del precursor L- Dopa ( L -3,4-dihidroxifenilalanina) que es sintetizado por la tirosina hidroxilasa. Este fármaco se usa con poca frecuencia y puede causar depresión, pero es útil en el tratamiento del feocromocitoma y también de la hipertensión resistente . Los ejemplos más antiguos de inhibidores mencionados en la literatura incluyen oudenona [45] y aquayamicina . [46]
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enlaces externos
Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre la deficiencia de tirosina hidroxilasa, incluida la distonía sensible a la dopa con deficiencia de tirosina hidroxilasa o el síndrome de Segawa y el parkinsonismo infantil autosómico recesivo
Tirosina + hidroxilasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .