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Un mosaico genético , o mosaicismo , implica la presencia en un individuo que se ha desarrollado a partir de un óvulo fertilizado de dos o más poblaciones genéticas de células con diferentes genotipos . [1] [2] Se ha informado que el mosaicismo está presente en hasta el 70% de los embriones en etapa de escisión y el 90% de los embriones en etapa de blastocisto derivados de la fertilización in vitro . [3]

El mosaicismo genético puede resultar de muchos mecanismos diferentes, incluida la no disyunción cromosómica , el retraso de la anafase y la endorreplicación . [3] El retraso de la anafase es la forma más común por la cual surge el mosaicismo en el embrión antes del implante. [3] El mosaicismo también puede resultar de una mutación en una célula durante el desarrollo en la que la mutación se transmite solo a sus células hijas. Por lo tanto, la mutación solo estará presente en una fracción de las células adultas. [2]

Los mosaicos genéticos a menudo se pueden confundir con el quimerismo , en el que dos o más genotipos surgen en un individuo de manera similar al mosaicismo. En el quimerismo, sin embargo, los dos genotipos surgen de la fusión de más de un cigoto fertilizado en las primeras etapas del desarrollo embrionario , más que de una mutación o pérdida cromosómica.

Historia [ editar ]

En 1929, Alfred Sturtevant estudió el mosaicismo en Drosophila . [4] Muller en 1930 demostró que el mosaicismo en Drosophila siempre está asociado con reordenamientos cromosómicos y Schultz en 1936 mostró que en todos los casos estudiados estos reordenamientos estaban asociados con regiones inertes heterocromáticas , se propusieron varias hipótesis sobre la naturaleza de dicho mosaicismo. Una hipótesis asumió que el mosaicismo aparece como resultado de una ruptura y pérdida de segmentos cromosómicos. Curt Stern en 1935 asumió que los cambios estructurales en los cromosomas se produjeron como resultado del cruce somático., como resultado de las cuales mutaciones o pequeños reordenamientos cromosómicos en las células somáticas. Por tanto, la región inerte provoca un aumento en la frecuencia de mutación o pequeños reordenamientos cromosómicos en los segmentos activos adyacentes a las regiones inertes. [5]

En la década de 1930, Stern demostró que la recombinación genética , normal en la meiosis , también puede tener lugar en la mitosis . [6] [7] Cuando lo hace, resulta en mosaicos somáticos (corporales). Estos organismos contienen dos o más tipos de tejido genéticamente distintos. [8] El término mosaicismo somático fue utilizado por CW Cotterman en 1956 en su artículo seminal sobre la variación antigénica . [9]

En 1944, Belgovskii propuso que el mosaicismo no podía explicar ciertas expresiones de mosaico causadas por reordenamientos cromosómicos que implican regiones inertes heterocromáticas. El debilitamiento asociado de la actividad bioquímica condujo a lo que llamó una quimera genética . [5]

Tipos [ editar ]

Existen diferentes tipos de mosaicismo, como el mosaicismo de la línea germinal (restringido a los gametos ) o el mosaicismo somático.

Mosaicismo de la línea germinal [ editar ]

Artículo principal: mosaicismo de línea germinal

El mosaicismo de la línea germinal o gonadal es una forma especial de mosaicismo en el que algunos gametos , es decir, espermatozoides u ovocitos, portan una mutación, pero el resto son normales. [10] [11] La causa suele ser una mutación que ocurrió en una célula madre temprana que dio lugar a todos o parte de los gametos.

Mosaicismo somático [ editar ]

El mosaicismo somático ocurre cuando las células somáticas del cuerpo son de más de un genotipo. En los mosaicos más comunes, diferentes genotipos surgen de un solo óvulo fertilizado, debido a errores mitóticos en las primeras o posteriores escisiones.

En casos raros, las condiciones intersexuales pueden ser causadas por mosaicismo donde algunas células del cuerpo tienen cromosomas XX y otras XY ( 46, XX / XY ). [12] [13] En la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , donde una mosca que posee dos cromosomas X es una hembra y una mosca que posee un solo cromosoma X es un macho estéril, una pérdida de un cromosoma X temprano en el desarrollo embrionario puede resultar en mosaicos o ginandromorfos . [4] [14] Asimismo, una pérdida del cromosoma Y puede resultar en machos en mosaico XY / X. [15]

La forma más común de mosaicismo que se encuentra a través del diagnóstico prenatal son las trisomías . Aunque la mayoría de las formas de trisomía se deben a problemas en la meiosis y afectan a todas las células del organismo, algunos casos ocurren donde la trisomía ocurre solo en una selección de las células. Esto puede ser causado por un evento de no disyunción en una mitosis temprana, lo que resulta en la pérdida de un cromosoma de algunas células trisómicas. [16] Generalmente, esto conduce a un fenotipo más leve que en los pacientes no mosaicos con el mismo trastorno.

Un ejemplo de esto es una de las formas más leves del síndrome de Klinefelter , llamado mosaico 46, XY / 47, XXY en el que algunas de las células del paciente contienen cromosomas XY y algunas contienen cromosomas XXY. La anotación 46/47 indica que las células XY tienen el número normal de 46 cromosomas totales, y las células XXY tienen un total de 47 cromosomas.

También las monosomías pueden presentarse con alguna forma de mosaicismo. La única monosomía completa no letal que ocurre en humanos es la que causa el síndrome de Turner . Alrededor del 30% de los casos de síndrome de Turner muestran mosaicismo, mientras que la monosomía completa (45, X) ocurre en aproximadamente el 50-60% de los casos.

Sin embargo, el mosaicismo no tiene por qué ser necesariamente perjudicial. El mosaicismo somático revertido es un evento de recombinación poco común con una corrección espontánea de un alelo patógeno mutante . [17] En el mosaicismo revertido, el tejido sano formado por recombinación mitótica puede superar a las células mutantes circundantes originales en tejidos como la sangre y el epitelio que se regeneran con frecuencia. [17] En el trastorno cutáneo ictiosis con confeti , las manchas cutáneas normales aparecen temprano en la vida y aumentan en número y tamaño con el tiempo. [17]

Otros factores endógenos también pueden conducir al mosaicismo, incluidos los elementos móviles , el deslizamiento de la ADN polimerasa y la segregación cromosómica desequilibrada . [9] Los factores exógenos incluyen la nicotina y la radiación ultravioleta . [9] Se han creado mosaicos somáticos en Drosophila mediante tratamiento con rayos X y el uso de irradiación para inducir mutaciones somáticas ha sido una técnica útil en el estudio de la genética. [18]

El verdadero mosaicismo no debe confundirse con el fenómeno de la inactivación de X , en el que todas las células de un organismo tienen el mismo genotipo, pero una copia diferente del cromosoma X se expresa en diferentes células. Este último es el caso de las hembras de mamíferos normales (XX), aunque no siempre es visible por el fenotipo (como en los gatos calicó ). Sin embargo, es probable que todos los organismos multicelulares sean mosaicos somáticos hasta cierto punto. [19]

La mutación somática que conduce al mosaicismo prevalece en las etapas inicial y final de la vida humana. [9] Los mosaicos somáticos son comunes en la embriogénesis debido a la retrotransposición de elementos transponibles L1 y Alu . [9] En el desarrollo temprano, el ADN de tipos de células indiferenciadas puede ser más susceptible a la invasión de elementos móviles debido a las regiones largas no metiladas en el genoma. [9] Además, la acumulación de errores y daños en la copia del ADN a lo largo de la vida conduce a una mayor aparición de tejidos en mosaico en humanos que envejecen. Dado que la longevidad ha aumentado drásticamente durante el último siglo, es posible que el genoma humano no haya tenido tiempo de adaptarse a los efectos acumulativos de la mutagénesis . [9] Por lo tanto, la investigación sobre el cáncer ha demostrado que las mutaciones somáticas están cada vez más presentes a lo largo de la vida y son responsables de la mayoría de las leucemias , los linfomas y los tumores sólidos. [20]

Mosaicismo de células cerebrales [ editar ]

Un tipo frecuente de mosaicismo genómico neuronal es la variación del número de copias . Se sugirió que las posibles fuentes de tal variación eran la reparación incorrecta de daños en el ADN y la recombinación somática . [21]

Recombinación mitótica [ editar ]

Un mecanismo básico que puede producir tejido en mosaico es la recombinación mitótica o el cruce somático . Fue descubierto por primera vez por Curt Stern en Drosophila en 1936. La cantidad de tejido que es mosaico depende de en qué parte del árbol de división celular tiene lugar el intercambio. Un carácter fenotípico llamado "punto gemelo" visto en Drosophila es el resultado de una recombinación mitótica. Sin embargo, también depende del estado alélico de los genes que se someten a recombinación. La mancha gemela ocurre solo si los genes heterocigotos están unidos en repulsión, es decir, la fase trans. La recombinación debe ocurrir entre los centrómeros del gen adyacente. Esto da una apariencia de manchas amarillas en el fondo de tipo salvaje enDrosophila . otro ejemplo de recombinación mitótica es el síndrome de Bloom, que ocurre debido a la mutación en el gen blm . La proteína BLM resultante es defectuosa. El defecto en RecQ, una helicasa, facilita el desenrollamiento defectuoso del ADN durante la replicación, por lo que se asocia con la aparición de esta enfermedad. [22] [23]

Uso en biología experimental [ editar ]

Los mosaicos genéticos son una herramienta particularmente poderosa cuando se usan en la mosca de la fruta comúnmente estudiada , donde cepas especialmente seleccionadas frecuentemente pierden un cromosoma X [14] o Y [15] en una de las primeras divisiones de células embrionarias. Estos mosaicos se pueden utilizar para analizar aspectos como el comportamiento de cortejo [14] y la atracción sexual femenina. [24]

Más recientemente, el uso de un transgén incorporado en el genoma de Drosophila ha hecho que el sistema sea mucho más flexible. La flip recombinasa (o FLP ) es un gen de la levadura Saccharomyces cerevisiae, comúnmente estudiada, que reconoce sitios de "diana flip recombinasa" (FRT), que son secuencias cortas de ADN, e induce la recombinación entre ellos. Los sitios FRT se han insertado transgénicamente cerca del centrómero de cada brazo cromosómico de D. melanogaster . El FLP gen entonces se puede inducir de forma selectiva, comúnmente usando ya sea el promotor de choque térmico o el sistema GAL4 / UAS. Los clones resultantes se pueden identificar de forma negativa o positiva.

En los clones marcados negativamente, la mosca es transheterocigótica para un gen que codifica un marcador visible (comúnmente la proteína verde fluorescente ) y un alelo de un gen a estudiar (ambos en cromosomas que llevan sitios FRT). Después de la inducción de la expresión de FLP , las células que se someten a recombinación tendrán una progenie homocigótica para el marcador o el alelo que se está estudiando. Por lo tanto, las células que no portan el marcador (que son oscuras) pueden identificarse como portadoras de una mutación.

El uso de clones marcados negativamente es a veces inconveniente, especialmente cuando se generan parches de células muy pequeños, donde ver una mancha oscura sobre un fondo brillante es más difícil que una mancha brillante sobre un fondo oscuro. La creación de clones marcados positivamente es posible utilizando el sistema llamado MARCM ("análisis de mosaico con un marcador celular reprimible", desarrollado por Liqun Luo , profesor de la Universidad de Stanford , y su estudiante postdoctoral Tzumin Lee, que ahora dirige un grupo en Janelia Farm Campus de investigación . Este sistema se basa en el sistema GAL4 / UAS, que se utiliza para expresar GFP en células específicas. Sin embargo, un GAL80 expresado globalmenteEl gen se utiliza para reprimir la acción de GAL4, evitando la expresión de GFP. En lugar de usar GFP para marcar el cromosoma de tipo salvaje como antes, GAL80 sirve para este propósito, de modo que cuando se elimina por recombinación mitótica , GAL4 puede funcionar y GFP se enciende. Esto da como resultado que las celdas de interés se marquen de forma brillante sobre un fondo oscuro. [25]

Ver también [ editar ]

  • Matriz extracromosómica
  • Heterocromia
  • Gemelo parasitario
  • Gemelo desaparecido
  • Mosaico X0 / XY
  • Variación somática humana

Referencias [ editar ]

  1. ^ Zimmer, Carl (21 de mayo de 2018). "Cada célula de su cuerpo tiene el mismo ADN. Excepto que no lo tiene" . The New York Times . Consultado el 22 de mayo de 2018 .
  2. ^ a b Strachan, Tom; Leer, Andrew P. (1999). "Glosario" . Genética Molecular Humana (2ª ed.). Nueva York: Wiley – Liss. ISBN 978-1-85996-202-2. PMID  21089233 .[ página necesaria ]
  3. ^ a b c Taylor, TH; Gitlin, SA; Patrick, JL; Crain, JL; Wilson, JM; Griffin, DK (2014). "El origen, mecanismos, incidencia y consecuencias clínicas del mosaicismo cromosómico en humanos" . Actualización sobre reproducción humana . 20 (4): 571–581. doi : 10.1093 / humupd / dmu016 . ISSN 1355-4786 . PMID 24667481 .  
  4. ↑ a b Sturtevant, AH (1929). "El tipo clarete mutante de Drosophila simulans: un estudio de eliminación de cromosomas y linaje celular". Zeitschrift für Wissenschaftliche Zoologie . 135 : 323–356.
  5. ↑ a b Belgovskii, ML (1962) [1944]. "K Voprosu o Mekhanizme Osushchestvleniya Mozaichnosti Svyazannoi s Geterokhromaticheskimi Raionami Khromosom" [LAS CAUSAS DEL MOSAICISMO ASOCIADAS CON REGIONES CROMOSOMÁTICAS HETEROCROMÁTICAS]. Zhurnal obshchei biologii . Departamento de Comercio de los Estados Unidos - Oficina de Servicios Técnicos. V (6): 325–356. OTS 61-11476.
  6. ^ Stern, C. y K. Sekiguti 1931. Analice eines Mosaikindividuums bei Drosophila melanogaster . Bio. Zentr. 51 , 194-199.
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  24. ^ Nissani, M (1975). "Un nuevo bioensayo conductual para un análisis de atracción sexual y feromonas en insectos". Revista de Zoología Experimental . 192 (2): 271–5. doi : 10.1002 / jez.1401920217 . PMID 805823 . 
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Lectura adicional [ editar ]

  • Zimmer, Carl (21 de mayo de 2018). "Cada célula de su cuerpo tiene el mismo ADN. Excepto que no lo tiene" . The New York Times . Archivado desde el original el 23 de mayo de 2018 . Consultado el 23 de mayo de 2018 .
  • "De Many, One - Se ha descubierto que los mamíferos diversos, incluidos los humanos, portan genomas distintos en sus células. ¿Qué significa ese quimerismo genético para la salud y la enfermedad?" . El científico . Archivado desde el original el 25 de abril de 2017 . Consultado el 23 de mayo de 2018 .