La interacción gen-ambiente (o interacción genotipo-ambiente o GxE o G × E ) es cuando dos genotipos diferentes responden a la variación ambiental de diferentes maneras. Una norma de reacción es un gráfico que muestra la relación entre genes y factores ambientales cuando las diferencias fenotípicas son continuas. [1]Pueden ayudar a ilustrar las interacciones GxE. Cuando la norma de reacción no es paralela, como se muestra en la figura siguiente, hay una interacción gen por medio ambiente. Esto indica que cada genotipo responde a la variación ambiental de manera diferente. La variación ambiental puede ser física, química, biológica, patrones de comportamiento o eventos de la vida. [2]
Las interacciones gen-ambiente se estudian para obtener una mejor comprensión de varios fenómenos. En epidemiología genética , las interacciones gen-ambiente son útiles para comprender algunas enfermedades . A veces, la sensibilidad a los factores ambientales de riesgo de una enfermedad se hereda en lugar de heredar la enfermedad en sí. Los individuos con diferentes genotipos se ven afectados de manera diferente por la exposición a los mismos factores ambientales y, por lo tanto, las interacciones gen-ambiente pueden resultar en diferentes fenotipos de enfermedades. Por ejemplo, la exposición a la luz solar tiene una mayor influencia sobre el riesgo de cáncer de piel en los seres humanos de piel clara que en las personas de piel más oscura . [3]
Estas interacciones son de particular interés para los epidemiólogos genéticos para predecir las tasas de enfermedad y los métodos de prevención con respecto a la salud pública. [2] El término también se utiliza entre los psicobiólogos del desarrollo para comprender mejor el desarrollo individual y evolutivo. [4]
Los debates sobre la naturaleza versus la crianza asumen que la variación en un rasgo se debe principalmente a diferencias genéticas o ambientales. Sin embargo, la opinión científica actual sostiene que ni las diferencias genéticas ni las diferencias ambientales son las únicas responsables de producir variación fenotípica, y que prácticamente todos los rasgos están influenciados por diferencias tanto genéticas como ambientales. [5] [6] [7]
Debería utilizarse un análisis estadístico de las diferencias genéticas y ambientales que contribuyen al fenotipo para confirmar que se trata de interacciones gen-ambiente. En genética del desarrollo, una interacción causal es suficiente para confirmar las interacciones gen-ambiente. [8]
Historia de la definición
La historia de la definición de la interacción gen-ambiente se remonta a la década de 1930 y sigue siendo un tema de debate en la actualidad. La primera instancia de debate se produjo entre Ronald Fisher y Lancelot Hogben . Fisher buscó eliminar la interacción de los estudios estadísticos, ya que era un fenómeno que podía eliminarse mediante una variación de escala. Hogben creía que la interacción debería investigarse en lugar de eliminarse, ya que proporcionaba información sobre la causa de ciertos elementos del desarrollo.
Un argumento similar enfrentó a varios científicos en la década de 1970. Arthur Jensen publicó el estudio “ ¿Cuánto podemos impulsar el coeficiente intelectual y el rendimiento escolar? ”, Que entre muchas críticas también enfrentó la contención de los científicos Richard Lewontin y David Layzer . Lewontin y Layzer argumentaron que para concluir los mecanismos causales, la interacción gen-ambiente no podía ignorarse en el contexto del estudio, mientras que Jensen defendía que la interacción era un fenómeno puramente estadístico y no relacionado con el desarrollo. [9]
Casi al mismo tiempo, Kenneth J. Rothman apoyó el uso de una definición estadística para la interacción, mientras que los investigadores Kupper y Hogan creían que la definición y la existencia de la interacción dependían del modelo utilizado. [10]
Las críticas más recientes fueron impulsadas por los estudios de Moffitt y Caspi sobre el 5-HTTLPR y el estrés y su influencia en la depresión. A diferencia de los debates anteriores, Moffitt y Caspi ahora usaban el análisis estadístico para demostrar que la interacción existía y podía usarse para descubrir los mecanismos de un rasgo de vulnerabilidad. La controversia provino de Zammit, Owen y Lewis, quienes reiteraron las preocupaciones de Fisher en cuanto a que el efecto estadístico no estaba relacionado con el proceso de desarrollo y no sería replicable con una diferencia de escala. [9]
Definiciones
En la actualidad, existen dos concepciones diferentes de la interacción gen-ambiente. Tabery [11] los ha etiquetado como interacción biométrica y de desarrollo , mientras que Sesardic [12] utiliza los términos interacción estadística y de sentido común .
La concepción biométrica (o estadística) tiene su origen en programas de investigación que buscan medir las proporciones relativas de las contribuciones genéticas y ambientales a la variación fenotípica dentro de las poblaciones. La interacción biométrica gen-ambiente tiene una vigencia particular en la genética de poblaciones y la genética del comportamiento . [11] Cualquier interacción da como resultado la ruptura de la aditividad de los efectos principales de la herencia y el medio ambiente, pero si tal interacción está presente en entornos particulares es una cuestión empírica. La interacción biométrica es relevante en el contexto de la investigación sobre las diferencias individuales más que en el contexto del desarrollo de un organismo en particular. [4]
La interacción gen-ambiente del desarrollo es un concepto más comúnmente utilizado por los genetistas del desarrollo y los psicobiólogos del desarrollo . La interacción del desarrollo no se ve simplemente como un fenómeno estadístico. Ya sea que haya interacción estadística o no, la interacción del desarrollo se manifiesta en cualquier caso en la interacción causal de genes y entornos en la producción del fenotipo de un individuo. [4]
Modelos epidemiológicos de GxE
En epidemiología, los siguientes modelos se pueden utilizar para agrupar las diferentes interacciones entre genes y medio ambiente.
El modelo A describe un genotipo que aumenta el nivel de expresión de un factor de riesgo pero no causa la enfermedad en sí. Por ejemplo, el gen de la PKU produce niveles de fenilalanina más altos de lo normal, lo que a su vez provoca retraso mental.
Por el contrario, el factor de riesgo en el Modelo B tiene un efecto directo sobre la susceptibilidad a la enfermedad que se amplifica por la susceptibilidad genética. El modelo C representa lo contrario, donde la susceptibilidad genética afecta directamente a la enfermedad mientras que el factor de riesgo amplifica este efecto. En cada situación independiente, el factor que afecta directamente a la enfermedad puede causar la enfermedad por sí solo.
El modelo D difiere porque ninguno de los factores en esta situación puede afectar el riesgo de enfermedad; sin embargo, cuando están presentes tanto la susceptibilidad genética como el factor de riesgo, el riesgo aumenta. Por ejemplo, el gen de deficiencia de G6PD cuando se combina con el consumo de habas produce anemia hemolítica. Esta enfermedad no se presenta en personas que comen habas y carecen de deficiencia de G6PD ni en personas con deficiencia de G6PD que no comen habas.
Por último, el Modelo E describe un escenario en el que el factor de riesgo ambiental y la susceptibilidad genética pueden influir individualmente en el riesgo de enfermedad. Sin embargo, cuando se combinan, el efecto sobre el riesgo de enfermedad es diferente.
Los modelos están limitados por el hecho de que las variables son binarias y, por lo tanto, no consideran escenarios de variables poligénicas o de escala continua. [2]
Métodos de análisis
Diseños genéticos tradicionales
Estudios de adopción
Los estudios de adopción se han utilizado para investigar qué tan similares son las personas que han sido adoptadas a sus padres biológicos con quienes no compartían el mismo entorno. Además, los individuos adoptados se comparan con su familia adoptiva debido a la diferencia en los genes pero en el entorno compartido. Por ejemplo, un estudio de adopción mostró que los hombres suecos con entornos adoptivos desfavorecidos y una predisposición genética eran más propensos a abusar del alcohol. [13]
Estudios de gemelos
Usando gemelos monocigóticos , se pudieron observar los efectos de diferentes ambientes en genotipos idénticos. Estudios posteriores aprovechan las técnicas de modelado biométrico para incluir las comparaciones de gemelos dicigóticos para determinar en última instancia los diferentes niveles de expresión génica en diferentes entornos. [13]
Estudios de familia
La investigación basada en la familia se centra en la comparación de controles de bajo riesgo con niños de alto riesgo para determinar el efecto ambiental en sujetos con diferentes niveles de riesgo genético. Por ejemplo, un estudio danés sobre niños de alto riesgo con madres que tenían esquizofrenia mostró que los niños sin un cuidador estable estaban asociados con un mayor riesgo de esquizofrenia. [13]
Análisis moleculares
Interacción con genes únicos
El método que se utiliza a menudo para detectar interacciones gen-ambiente es mediante el estudio del efecto que tiene una sola variación genética ( gen candidato ) con respecto a un ambiente particular. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) se comparan con factores de exposición binarios únicos para determinar los efectos.
Los estudios candidatos como estos requieren hipótesis biológicas sólidas que actualmente son difíciles de seleccionar dada la poca comprensión de los mecanismos biológicos que conducen a un mayor riesgo.
Estos estudios también suelen ser difíciles de replicar debido a los pequeños tamaños de muestra que suelen dar lugar a resultados controvertidos.
La naturaleza poligénica de los fenotipos complejos sugiere que los estudios de un solo candidato podrían ser ineficaces para determinar los diversos efectos a menor escala de la gran cantidad de variantes de genes que influyen. [14]
Interacción con múltiples genes
Dado que el mismo factor ambiental podría interactuar con múltiples genes, se puede adoptar un enfoque poligénico para analizar las interacciones GxE. Se genera una puntuación poligénica utilizando los alelos asociados con un rasgo y sus respectivos pesos basados en el efecto y se examinan en combinación con la exposición ambiental. Aunque este método de investigación aún es temprano, es compatible con los trastornos psiquiátricos. Como resultado de la superposición de endofenotipos entre los trastornos, esto sugiere que los resultados de las interacciones gen-ambiente son aplicables a varios diagnósticos. [14]
Estudios de asociación de todo el genoma y estudios de interacción de todo el genoma
Un enfoque de escaneo de interacción de todo el genoma (GEWIS) examina la interacción entre el medio ambiente y una gran cantidad de SNP independientes. Un enfoque eficaz para este estudio que lo abarca todo se produce en dos pasos en los que el genoma se filtra primero mediante pruebas a nivel de genes y análisis de conjuntos de genes basados en vías. El segundo paso utiliza los SNP con asociación G – E y prueba de interacción. [15]
La hipótesis de la susceptibilidad diferencial se ha reafirmado mediante enfoques que abarcan todo el genoma. [dieciséis]
Controversias
Falta de replicación
Una preocupación particular con los estudios de interacción gen-ambiente es la falta de reproducibilidad. Los estudios de rasgos específicamente complejos han sido objeto de escrutinio para producir resultados que no se pueden replicar. Por ejemplo, los estudios del gen 5-HTTLPR y el estrés que provocan un riesgo modificado de depresión han tenido resultados contradictorios. [17] [15]
Una posible explicación detrás de los resultados inconsistentes es el uso intensivo de pruebas múltiples. Se sugiere que los estudios produzcan resultados inexactos debido a la investigación de múltiples fenotipos y factores ambientales en experimentos individuales. [15]
Modelo aditivo vs multiplicativo
Hay dos modelos diferentes para la escala de medición que ayudan a determinar si existe una interacción gen-ambiente en un contexto estadístico. Existe un desacuerdo sobre qué escala debe usarse. Según estos análisis, si las variables combinadas se ajustan a cualquiera de los modelos, no hay interacción. Los efectos combinados deben ser mayores para un resultado sinérgico o menor que para un resultado antagónico. El modelo aditivo mide las diferencias de riesgo, mientras que el modelo multiplicativo usa razones para medir los efectos. Se ha sugerido que el modelo aditivo se ajusta mejor para predecir el riesgo de enfermedad en una población, mientras que un modelo multiplicativo es más apropiado para la etiología de la enfermedad. [2]
La epigenética es un ejemplo de un mecanismo subyacente de los efectos genéticos-ambientales, sin embargo, no concluye si los efectos ambientales son aditivos, multiplicativos o interactivos. [13]
Interacciones gen "×" medio ambiente "×" medio ambiente
Nuevos estudios también han revelado el efecto interactivo de múltiples factores ambientales. Por ejemplo, un niño con un entorno de mala calidad sería más sensible a un entorno deficiente en la edad adulta, lo que en última instancia condujo a puntuaciones más altas de angustia psicológica. Esto representa una interacción de tres vías: Gene x Environment x Environment. El mismo estudio sugiere adoptar un enfoque de ciclo de vida para determinar la sensibilidad genética a las influencias ambientales dentro del alcance de las enfermedades mentales. [18]
Importancia médica
Los médicos están interesados en saber si la enfermedad se puede prevenir reduciendo la exposición a los riesgos ambientales. Algunas personas son portadoras de factores genéticos que confieren susceptibilidad o resistencia a un determinado trastorno en un entorno particular. La interacción entre los factores genéticos y el estímulo ambiental es lo que da como resultado el fenotipo de la enfermedad. [19] Puede haber importantes beneficios para la salud pública en el uso de interacciones gen por medio ambiente para prevenir o curar enfermedades. [20]
La respuesta de un individuo a un fármaco puede ser el resultado de varias interacciones entre genes y entornos. [19] Por lo tanto, la importancia clínica de la farmacogenética y las interacciones entre genes y entornos proviene de la posibilidad de que la información genómica, junto con la información ambiental, permita predicciones más precisas de la respuesta al fármaco de un individuo. Esto permitiría a los médicos seleccionar con mayor precisión un determinado fármaco y dosis para lograr una respuesta terapéutica en un paciente mientras se minimizan los efectos secundarios y las reacciones adversas al fármaco . [21] Esta información también podría ayudar a prevenir los costos de atención médica asociados con las reacciones adversas a los medicamentos y la prescripción inconveniente de medicamentos a pacientes que probablemente no responderán a ellos. [19]
De manera similar, un individuo puede responder a otros estímulos, factores o desafíos ambientales de manera diferente según diferencias genéticas o alelos específicos. Estos otros factores incluyen la dieta y los nutrientes específicos dentro de la dieta, la actividad física, el consumo de alcohol y tabaco, el sueño (hora de dormir, duración) y cualquiera de una serie de exposiciones (o exposoma ), incluidas toxinas, contaminantes, luz solar (latitud norte). –Sur del ecuador), entre muchos otros. La dieta, por ejemplo, es modificable y tiene un impacto significativo en una serie de enfermedades cardiometabólicas, que incluyen enfermedades cardiovasculares, arteriopatía coronaria, cardiopatía coronaria, diabetes tipo 2 , hipertensión , accidente cerebrovascular , infarto de miocardio y enfermedad del hígado graso no alcohólico. En la clínica, los riesgos típicamente evaluados de estas afecciones incluyen lípidos en sangre (triglicéridos y HDL, LDL y colesterol total), rasgos glucémicos (glucosa e insulina plasmática, HOMA-IR, función de las células beta como HOMA-BC), antropometría de la obesidad (IMC). / obesidad, adiposidad, peso corporal, circunferencia de la cintura, relación cintura-cadera), medidas vasculares (presión arterial diastólica y sistólica) y biomarcadores de inflamación. Las interacciones gen-ambiente pueden modular los efectos adversos de un alelo que confiere un mayor riesgo de enfermedad, o pueden exacerbar la relación genotipo-fenotipo y aumentar el riesgo, de una manera que a menudo se denomina nutrigenética . [22] Está disponible un catálogo de variantes genéticas que se asocian con estos y fenotipos cardiometabólicos relacionados y modificados por factores ambientales comunes. [23]
Por el contrario, un estudio de la enfermedad que utilizó cáncer de mama, diabetes tipo 2 y artritis reumatoide muestra que la inclusión de interacciones GxE en un modelo de predicción de riesgos no mejora la identificación de riesgos. [24]
Ejemplos de
- En Drosophila : Gupta y Lewontin realizaron un ejemplo clásico de interacción gen-ambiente en Drosophila en 1981. En su experimento, demostraron que el número medio de cerdas en Drosophila podría variar con los cambios de temperatura. Como se ve en el gráfico de la derecha, los diferentes genotipos reaccionaron de manera diferente al entorno cambiante. Cada línea representa un genotipo dado y la pendiente de la línea refleja el fenotipo cambiante (número de cerdas) con el cambio de temperatura. Algunos individuos tuvieron un aumento en el número de cerdas con el aumento de la temperatura, mientras que otros tuvieron una fuerte disminución en el número de cerdas con el aumento de la temperatura. Esto mostró que las normas de reacción no eran paralelas para estas moscas, lo que demuestra que existen interacciones gen-ambiente. [25]
- En plantas: Un enfoque muy interesante sobre las estrategias de interacción genotipo por ambiente es su uso en la selección de cultivares de caña de azúcar adaptados a diferentes ambientes. [26] En este artículo, analizaron veinte genotipos de caña de azúcar cultivados en ocho lugares diferentes durante dos ciclos de cultivo para identificar megaambientes relacionados con un mayor rendimiento de caña, medido en toneladas de caña por hectárea (TCH) y porcentaje de sacarosa (Pol% caña ) utilizando modelos GEI multivariados biplot. Luego, los autores crearon una estrategia novedosa para estudiar ambas variables de rendimiento en una estrategia de acoplamiento bidireccional, aunque los resultados mostraron una correlación negativa media. A través del análisis de coinertia, fue posible determinar los genotipos mejor ajustados para ambas variables de rendimiento en todos los ambientes. [27] El uso de estas estrategias novedosas, como la coinertia en GEI, demostró ser un gran complemento de análisis para AMMI y GGE, especialmente cuando la mejora del rendimiento implica múltiples variables de rendimiento. Se recolectaron siete plantas de milenrama genéticamente distintas y se tomaron tres esquejes de cada planta. Se plantó un esqueje de cada genotipo en elevaciones bajas, medias y altas, respectivamente. Cuando las plantas maduraron, ningún genotipo creció mejor en todas las altitudes, y en cada altitud, los siete genotipos se comportaron de manera diferente. Por ejemplo, un genotipo creció más alto en la elevación media, pero alcanzó sólo una altura media en las otras dos elevaciones. Los mejores cultivadores en altitudes bajas y altas crecieron mal en altitudes medias. La altitud media produjo los peores resultados generales, pero aun así arrojó una muestra alta y dos medias altas. La altitud influyó en cada genotipo, pero no en el mismo grado ni de la misma forma. [28] Una población biparental de sorgo se cultivó repetidamente en siete ubicaciones geográficas diversas a lo largo de los años. Un grupo de genotipos requiere un grado-día de crecimiento (GDD) similar para florecer en todos los entornos, mientras que otro grupo de genotipos necesita menos GDD en ciertos entornos, pero mayor GDD en diferentes entornos para florecer. Los complejos patrones del tiempo de floración se atribuyen a la interacción de los principales genes del tiempo de floración ( Ma 1 , [29] Ma 6 , [30] FT , ELF3 ) y un factor ambiental explícito, el tiempo fototérmico (PTT) que captura la interacción entre la temperatura y el fotoperíodo. . [31]
- La fenilcetonuria (PKU) es una condición genética humana causada por mutaciones en un gen que codifica una enzima hepática en particular. En ausencia de esta enzima, un aminoácido conocido como fenilalanina no se convierte en el siguiente aminoácido en una vía bioquímica y, por lo tanto, pasa demasiada fenilalanina a la sangre y otros tejidos. Esto perturba el desarrollo del cerebro y provoca retraso mental y otros problemas. La PKU afecta aproximadamente a 1 de cada 15,000 bebés en los EE. UU. Sin embargo, la mayoría de los bebés afectados no crecen con problemas debido a un programa de detección estándar que se usa en los EE. UU. Y otras sociedades industrializadas. Los recién nacidos que tengan altos niveles de fenilalanina en la sangre pueden someterse a una dieta especial sin fenilalanina. Si se les pone en esta dieta de inmediato y la siguen, estos niños evitarán los efectos graves de la PKU. [32] Este ejemplo muestra que un cambio en el ambiente (reducir el consumo de fenilalanina) puede afectar el fenotipo de un rasgo particular, lo que demuestra una interacción gen-ambiente.
- Un polimorfismo de un solo nucleótido rs1800566 en NAD (P) H quinona deshidrogenasa 1 (NQO1) altera el riesgo de asma y lesión pulmonar general por interacción con contaminantes NOx, en individuos con esta mutación. [33] [34]
- Un polimorfismo funcional en el promotor del gen de la monoaminooxidasa A (MAOA) puede moderar la asociación entre el trauma temprano en la vida y un mayor riesgo de violencia y comportamiento antisocial . La baja actividad de MAOA es un factor de riesgo significativo para el comportamiento agresivo y antisocial en adultos que reportan victimización cuando eran niños. Las personas que fueron abusadas en la niñez pero que tienen un genotipo que les confiere altos niveles de expresión de MAOA tienen menos probabilidades de desarrollar síntomas de comportamiento antisocial. [35] Sin embargo, estos hallazgos deben interpretarse con cautela, porque los estudios de asociación de genes sobre rasgos complejos son conocidos por ser muy difíciles de confirmar. [36]
- En huevos de Drosophila : Contrariamente a los ejemplos antes mencionados, la duración del desarrollo del huevo en Drosophila en función de la temperatura demuestra la falta de interacciones gen-ambiente. El gráfico adjunto muestra normas de reacción paralelas para una variedad de moscas Drosophila individuales , mostrando que no existe una interacción gen-ambiente presente entre las dos variables. En otras palabras, cada genotipo responde de manera similar al entorno cambiante produciendo fenotipos similares. Para todos los genotipos individuales, el tiempo promedio de desarrollo del huevo disminuye al aumentar la temperatura. El medio ambiente influye en cada uno de los genotipos de la misma manera predecible. [25]
Ver también
- Modelo biopsicosocial
- Modelo de diátesis-estrés
- Susceptibilidad diferencial
- Sensibilidad ambiental
- Medio ambiente
- Epidemiología
- Epigenética
- Psicología evolutiva del desarrollo
- Exposoma
- Correlación gen-ambiente
- Epidemiología genética
- Genómica
- Epidemiología molecular
- Epidemiología patológica molecular
- Patología molecular
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