El caproato de gestonorona , también conocido como hexanoato de gestronol o caproato de norhidroxiprogesterona y vendido bajo las marcas Depostat y Primostat , es un medicamento de progestina que se utiliza en el tratamiento del agrandamiento de la próstata y el cáncer de endometrio . [5] [3] [7] [1] [8] Se administra mediante una inyección en el músculo, por lo general, una vez a la semana. [4]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Depostat, Primostat |
Otros nombres | Hexanoato de Gestronol; Caproato de norhidroxiprogesterona; SH-582; SH-80582; NSC-84054; Hexanoato de 17 \ alpha - hidroxi - 19 - norpregn - 4 - eno - 3,20 - diona; Hexanoato de 17α-hidroxi-19-norprogesterona |
Vías de administración | Inyección intramuscular [1] [2] [3] |
Clase de droga | Progestágeno ; Progestina ; Éster de progestágeno ; Antigonadotropina |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Oral: bajo [4] MI : alto [5] |
Metabolismo | Reducción (en las posiciones C5, C3 y C20) [6] |
Metabolitos | • 19-Norpregnanetriol [6] • 19-Norpregnanediol-20-ona [6] |
Vida media de eliminación | IM : 7,5 ± 3,1 días [5] |
Duración de la acción | IM : ≥21 días [5] |
Excreción | Orina : 28% [5] Heces : 72% [5] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tarjeta de información ECHA | 100.013.646 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 26 H 38 O 4 |
Masa molar | 414.586 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Los efectos secundarios del caproato de gestonorona incluyen un empeoramiento de la tolerancia a la glucosa , disminución de la libido en los hombres y reacciones en el lugar de la inyección . [5] El caproato de gestonorona es una progestina o un progestágeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de progestágenos como la progesterona . [9] [10] No tiene ninguna otra actividad hormonal importante . [5] [11] [12] [13]
El caproato de gestonorona se descubrió en 1960 y se introdujo para uso médico en 1973. [14] [15] Se ha utilizado ampliamente en toda Europa , incluso en el Reino Unido , y también se ha comercializado en algunos otros países como Japón , China , y México . [1] [16] [17] [18] Sin embargo, desde entonces se ha descontinuado en su mayoría, y sigue estando disponible en la actualidad solo en un puñado de países, incluidos la República Checa , Japón, México y Rusia . [18] [19]
Usos médicos
El caproato de gestonorona se utiliza en el tratamiento paliativo de la hipertrofia prostática benigna y el cáncer de endometrio . [5] [3] [20] Se usa en una dosis de 100 a 200 mg una vez a la semana por inyección intramuscular . [5]
Efectos secundarios
Se ha informado que los efectos secundarios del caproato de gestonorona incluyen un empeoramiento de la tolerancia a la glucosa , disminución de la libido en los hombres y reacciones locales en el lugar de la inyección , como irritación . [5]
Farmacología
Farmacodinamia
Caproato de gestonorona es un potente de acción prolongada, y, puro progestágeno , [9] [10] [21] que posee no androgénica , anabólico , antiandrogénica , estrogénica , antiestrogénica , glucocorticoides , mineralocorticoides , o teratogénicos efectos. [5] [11] [12] [13] [21] [22] Es aproximadamente de 20 a 25 veces más potente que la progesterona o el caproato de hidroxiprogesterona en los bioensayos en animales cuando todos se administran por inyección subcutánea . [5] [13] [21] [23] En humanos, se ha dicho que 100 o 200 mg de caproato de gestonorona intramuscular son equivalentes a 1000 mg de caproato de hidroxiprogesterona intramuscular. [24] [25] Por lo tanto, el caproato de gestonorona es aproximadamente de 5 a 10 veces más potente que el caproato de hidroxiprogesterona en los seres humanos. [11] [24] [25] Se han estudiado los efectos biológicos del caproato de gestonorona en mujeres. [26] [27]
Al igual que otras progestinas potentes, el caproato de gestonorona posee una potente actividad antigonadotrópica y es capaz de suprimir notablemente la producción gonadal y los niveles circulantes de hormonas sexuales como la testosterona y el estradiol . [13] [28] [29] Un estudio clínico encontró que 400 mg / semana de caproato de gestonorona intramuscular suprimían los niveles de testosterona en un 75% en los hombres, mientras que la orquiectomía como comparador reducía los niveles de testosterona en un 91%. [30] [31] Los niveles de hormona luteinizante , por el contrario, permanecieron sin cambios. [30] En general, los progestágenos pueden suprimir al máximo los niveles de testosterona entre un 70 y un 80%. [32] [33] [34] [30] [31] De acuerdo con su falta de actividad glucocorticoide, el caproato de gestonorona no tiene efectos anticorticotrópicos y no influye en la secreción de la hormona adrenocorticotrópica . [5]
La 17α-hidroxiprogesterona tiene una actividad progestágena débil , pero la esterificación con C17α da como resultado una mayor actividad progestágena. [6] De una variedad de ésteres diferentes , se encontró que el éster de caproato (hexanoato) tiene la actividad progestágena más fuerte, y esto formó la base para el desarrollo del caproato de gestonorona, así como otros ésteres de progestágeno de caproato como el caproato de hidroxiprogesterona. [6]
Se ha descubierto que el caproato de gestonorona reduce el peso de la glándula prostática y las vesículas seminales entre un 40 y un 70% en ratas macho adultas. [5] Se ha demostrado en caninos que media estos efectos tanto a través de sus efectos antigonadotrópicos como por acciones directas en estos tejidos. [5] El caproato de gestonorona disminuye la captación de testosterona en la glándula prostática. [5] También se ha encontrado que tiene efectos antiproliferativos directos sobre las células de cáncer de ovario humano in vitro . [5]
Se ha informado que el caproato de gestonorona actúa hasta cierto punto como un inhibidor de la 5α-reductasa , de manera similar a la progesterona. [35] [36]
Compuesto | Formulario | Dosis para usos específicos (mg) [c] | DOA [d] | |||
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TFD [e] | POICD [f] | CICD [g] | ||||
Acetofenida de algestona | Solución de aceite. | - | - | 75-150 | 14 a 32 días | |
Caproato de gestonorona | Solución de aceite. | 25–50 | - | - | 8 a 13 días | |
Hidroxiprogest. acetato [h] | Aq. susp. | 350 | - | - | 9-16 días | |
Hidroxiprogest. caproato | Solución de aceite. | 250–500 [i] | - | 250–500 | 5-21 días | |
Medroxyprog. acetato | Aq. susp. | 50-100 | 150 | 25 | 14–50 + d | |
Acetato de megestrol | Aq. susp. | - | - | 25 | > 14 días | |
Enantato de noretisterona | Solución de aceite. | 100-200 | 200 | 50 | 11 a 52 días | |
Progesterona | Solución de aceite. | 200 [i] | - | - | 2 a 6 días | |
Aq. soln. | ? | - | - | 1-2 días | ||
Aq. susp. | 50-200 | - | - | 7-14 días | ||
Notas y fuentes:
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Farmacocinética
Como las progestinas estrechamente relacionadas caproato de hidroxiprogesterona y 19-norprogesterona , el caproato de gestonorona muestra poca actividad por vía oral y debe administrarse por vía parenteral ; específicamente, mediante inyección intramuscular . [4] El caproato de gestonorona se administra mediante inyección intramuscular y actúa como un depósito de larga duración por esta vía. [5] [57] [58] [59] Después de una inyección intramuscular, el caproato de gestonorona se libera completamente del depósito local y es altamente biodisponible . [5] Se ha descubierto que una sola inyección intramuscular de 25 a 50 mg de caproato de gestonorona en solución oleosa tiene una duración de acción de 8 a 13 días en términos de efecto clínico biológico en el útero en mujeres. [27] [60] [61] En dosis altas, se ha encontrado que la duración de la acción del caproato de gestonorona por inyección intramuscular es de al menos 21 días. [5] Los estudios clínicos han encontrado que el caproato de gestonorona es satisfactoriamente eficaz como progestágeno cuando se inyecta una vez al mes, mientras que es poco eficaz como anticonceptivo inyectable cuando se inyecta una vez cada dos meses. [62] [63]
Después de una única inyección intramuscular de 200 mg de caproato de gestonorona radiomarcado en 1 ml de solución en hombres con cáncer de próstata, los niveles máximos de caproato de gestonorona se produjeron después de 3 ± 1 días y fueron de 420 ± 160 ng / ml. [5] La vida media de eliminación del caproato de gestonorona y sus metabolitos fue de 7,5 ± 3,1 días. [5] Aproximadamente el 5% del contenido de esteroides radiactivos en la sangre fue caproato de gestonorona inalterado. [5] No se observó gestonorona libre en la circulación ni en la orina . [5] El caproato de gestonorona y sus metabolitos se eliminaron en un 72% en las heces y en un 28% en la orina . [5] [64] Aproximadamente el 48 ± 18% de la dosis inyectada se eliminó después de 14 días y aproximadamente el 85 ± 12% de la dosis inyectada se excretó después de 30 días. [5]
El metabolismo de la gestonorona no esterificada (17α-hidroxi-19-norprogesterona) es análogo al de la 17α-hidroxiprogesterona , produciendo los correspondientes metabolitos 19-norpregnane . [6] Se ha descubierto que el caproato de gestonorona experimenta una reducción de 5α de manera similar a la progesterona , la 17α-hidroxiprogesterona y la gestonorona, ya una velocidad similar a la de estos esteroides . [6] Sin embargo, a la inversa, debido a su éster de caproato, la reducción de 5β del caproato de gestonorona disminuye en relación con estos esteroides. [6] Como la progesterona se metaboliza principalmente en 5β-pregnanes , la disminución de la reducción de 5β del caproato de gestonorona puede estar involucrada en su mayor potencia en comparación con la progesterona. [6] Se ha informado que los principales metabolitos del caproato de gestonorona son los isómeros de 19-norpregnanetriol y 19-norpregnanediol-20-ona. [6] [22] Estos metabolitos indican que el caproato de gestonorona se metaboliza principalmente por reducción en las posiciones C3, C5 y C20. [6] Después de una inyección intramuscular de 300 mg de caproato de gestonorona, solo se ha observado un ligero aumento en la excreción urinaria de pregnanetriol . [6] La escisión del éster de caproato del caproato de gestonorona es mínima, lo que indica que no es un profármaco del esteroide no esterificado. [6]
Química
El caproato de gestonorona, también conocido como caproato de norhidroxiprogesterona, 17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-hexanoato o 17α-hidroxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona 17α-hexanoato, es un esteroide norpregnano sintético y un derivado de progesterona . [65] [16] Es específicamente un derivado combinado de 17α-hidroxiprogesterona y 19-norprogesterona , o de gestronol (17α-hidroxi-19-norprogesterona), con un éster de hexanoato (caproato) en la posición C17α. [65] [16] Los análogos y derivados de caproato de gestonorona incluyen algestona acetofenida (acetofénido dihidroxiprogesterona), demegestona , acetato de nomegestrol , norgestomet , y acetato de segesterone , así como acetato de 18-methylsegesterone y el caproato de ésteres de clormadinona caproato , caproato de hidroxiprogesterona , medroxiprogesterona caproato , caproato de megestrol y caproato de methenmadinone . [65] [16]
Síntesis
Se han publicado síntesis químicas del caproato de gestonorona. [5] [7] [66]
Historia
El caproato de gestonorona se describió por primera vez en 1960. [14] Fue desarrollado por Schering y se comercializa desde al menos 1968. [12] [15]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
El caproato de gestonorona es el nombre genérico del fármaco y su INN , USAN y JAN , mientras que el hexanoato de gestronol es su BANM . [65] [16] También se le conoce como caproato de norhidroxiprogesterona , y también se le conoce por sus antiguos nombres de código de desarrollo SH-582 y SH-80582 . [65] [16] [17]
Nombres de marca
El caproato de gestonorona se ha comercializado exclusivamente con las marcas Depostat y Primostat. [65] [16] [17] [18] [19]
Disponibilidad
El caproato de gestonorona ha estado disponible ampliamente en Europa , incluso en el Reino Unido , y también se ha comercializado en Japón , China , México y algunos otros países. [1] [16] [17] [18] Sin embargo, se ha descontinuado en la mayoría de los países y su disponibilidad es más limitada en la actualidad; parece seguir comercializándose únicamente en la República Checa , Japón, México y Rusia . [18] [19] [67] No se ha comercializado en los Estados Unidos , Canadá y muchos otros países. [16] [17] [18] [19]
Investigar
El caproato de gestonorona se estudió en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres a una dosis de 400 mg por semana mediante inyección intramuscular pero, a diferencia del caso de la hiperplasia prostática benigna , se encontró que no era eficaz. [68] [69]
SH-834 era una combinación de 90 mg de valerato de estradiol y 300 mg de caproato de gestonorona para inyección intramuscular semanal que fue desarrollada por Schering en las décadas de 1960 y 1970. [70] [71] [72] Se investigó clínicamente como tratamiento para el cáncer de mama y resultó ser eficaz. [70] [73] [72] Sin embargo, se encontró que su efectividad no era mejor que la de un estrógeno solo, y la combinación finalmente nunca se comercializó. [74]
Caproato de gestonorona fue estudiada por Schering para su uso como un progestágeno solo anticonceptivo inyectable a través de una gama de dosis de 2,5 a 200 mg una vez cada uno o dos meses, pero nunca fue comercializado. [63] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] Existe muy poca experiencia clínica con el caproato de gestonorona para esta indicación. [63]
El caproato de gestonorona se ha estudiado en el tratamiento del cáncer de ovario (en combinación con ciclofosfamida ), [5] [23] [82] [83] úlceras bucales relacionadas con el ciclo menstrual , [22] y como componente de la terapia hormonal menopáusica . [62]
Ver también
- Valerato de estradiol / caproato de gestonorona
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Los resultados mostraron que después de la inyección, la concentración de MA plasmático aumentó rápidamente. El tiempo medio del nivel máximo de MA plasmático fue el tercer día, hubo una relación lineal entre el registro de la concentración plasmática de MA y el tiempo (día) después de la administración en todos los sujetos, la vida media de la fase de eliminación t1 / 2β = 14,35 ± 9,1 días.
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El caproato de gestonorona, otro agente progestacional, fue investigado en nuestra institución. Dieciocho pacientes con metástasis dolorosas [cáncer de próstata] con recaída objetiva después de la orquiectomía fueron tratados con 400 mg / semana im
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Gestonorona [caproato] 100 o 200 mg / semana im
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Se llevó a cabo un estudio en 30 pacientes varones con hiperplasia benigna de próstata para evaluar la eficacia del tratamiento con un agente progestacional, el caproato de gestonorona (200 mg), administrado por vía intramuscular cada 7 días durante un período de 2 a 3 meses.
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Stand de Das Hydroxy-nor-Progesteron-Capronat en öliger Lösung zm intramuskulären Injektion zur Verfügung. Die Wirkungsdauer betrug 10-13 Tage. Nach Verabreichung von 25 mg waren als beginnende Sekretionszeichen (1) an den geschlängelten Drüsen basale Vacuolen der Epithelien zu sehen. Eine volle Umwandlung der Schleimhaut erfolgte erst auf 50 mg des Capronsäureesters (Abb. L und 2).
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