Globo H ( globohexaosilceramida ) es un antígeno glucoesfingolípido de la serie globo que está presente en la membrana externa de algunas células cancerosas . [1] [2] Globo H no se expresa en células de tejido normal, pero se expresa en varios tipos de cánceres , incluidos los cánceres de mama, próstata y páncreas. [1] [3] La exclusividad de Globo H para las células cancerosas lo convierte en un objetivo de interés para las terapias contra el cáncer. [1] [2]
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Nombres | |
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Nombre IUPAC N - ((2S, 3R, E) -1 - (((2R, 3R, 4R, 5S, 6R) -5 - (((2S, 3R, 4R, 5R, 6R) -5 - (((2R, 3R, 4S, 5S, 6R) -4 - (((2S, 3R, 4R, 5R, 6R) -3-acetamido-4 - (((2R, 3R, 4S, 5R, 6R) -4,5-dihidroxi -6- (hidroximetil) -3 - (((2S, 3S, 4R, 5S, 6S) -3,4,5-trihidroxi-6-metiltetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) tetrahidro-2H-pirano -2-il) oxi) -5-hidroxi-6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3,5-dihidroxi-6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-2-ilo ) oxi) -3,4-dihidroxi-6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) -3,4-dihidroxi-6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi ) -3-hidroxioctadec-4-en-2-il) palmitamida | |
Otros nombres
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Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
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Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
Estructura
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/f/f6/Chemical_Structure_of_Globo_H.png/548px-Chemical_Structure_of_Globo_H.png)
Definido por el anticuerpo monoclonal MBr1, Globo H se ha aislado de la línea celular de cáncer de mama MCF-7 , y su estructura se ha determinado mediante varios análisis, que incluyen espectroscopia de RMN y análisis de metilación. [5] Globo H consiste en un hexascárido de estructura Fucα (1-2) Galβ (1-3) GalNAcβ (1-3) Galα (1-4) Galβ (1-4) Glcβ (1) con una ceramida unida a su anillo de glucosa terminal en la posición 1 en un enlace beta. [6]
Síntesis
Biosíntesis
La vía biosintética de Globo H está involucrada en las vías de síntesis de otros antígenos glucoesfingolípidos de la serie globo que también son específicos de las células cancerosas, incluido el antígeno embrionario 3 específico de estadio (SSEA3) y el antígeno 4 embrionario específico de estadio 4 (SSEA4). [1] La ruta biosintética de estos antígenos incluye la enzima β 1,3-galactosiltransferasa V (β3GalT5). [1] β3GalT5 cataliza la galactosilación de globoside-4 (Gb4) a SSEA3. [1] SSEA3 puede entonces ser convertido en SSEA4 por sialiltransferasa la adición de un ácido siálico grupo a su fin, o se puede convertir en Globo H por fucosiltransferasa la adición de un anillo de fucosa a su extremo. [1] Al desempeñar un papel en la formación de tres antígenos específicos del cáncer diferentes, el β3GalT5 es de particular interés por su relevancia para el tratamiento del cáncer, y se ha demostrado que es fundamental para la supervivencia de las células cancerosas. [8]
Síntesis química
Para estudiar su potencial como diana de la terapia contra el cáncer, se ha sintetizado Globo H en el laboratorio. [9] Una síntesis se logra construyendo primero dos trisacáridos a partir de los azúcares que los componen y luego uniéndolos. [9] Los trisacáridos, con la mayoría de sus grupos funcionales protegidos para evitar reacciones secundarias, se unen creando el enlace GalNAcβ (1-3) Gal. [9] Se agrega un grupo tioetilo a la posición 1 en uno de los anillos de galactosa protegidos, y en presencia de triflato de metilo , este reacciona con el grupo hidroxilo en la posición 3 de la otra galactosa para unir los trisacáridos y formar el hexascárido. . [9] La ceramida se agrega a la posición 1 del anillo terminal de glucosa después de la formación de hexasacáridos. [9]
Globo H como diana terapéutica
Como antígeno de carbohidratos asociado a tumores (TACA), Globo-H es un objetivo clínico prometedor para la inmunoterapia. Aunque está ausente en los tejidos normales, el glucoesfingolípido se sobreexpresa en una variedad de tipos de células cancerosas epiteliales que incluyen tumores pancreáticos, gástricos, pulmonares, colorrectales, esofágicos y de mama humanos. [10] [11]
Vacunas contra el cáncer Globo H
El carácter TACA de Globo-H permite su utilización como vacuna contra el cáncer, induciendo una respuesta de anticuerpos contra el epítopo. La inmunidad humoral resultante podría permitir la erradicación selectiva de los tumores presentadores de Globo H. [12] La empresa biofarmacéutica taiwanesa OBI Pharma, Inc. , fue la primera en desarrollar Adagloxad Simolenin (OBI-822), un hexasacárido Globo H conjugado con la proteína transportadora inmunoestimuladora KLH . [12] El estudio de fase III GLORIA está en marcha para evaluar los efectos del inmunógeno basado en carbohidratos en pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) de alto riesgo con una fecha estimada de finalización en 2027. [13]
Se han desarrollado conjugados de vacunas alternativos que evitan los problemas asociados con la proteína transportadora KLH sustituyéndolo por un transportador a base de lípidos o carbohidratos. Los ejemplos incluyen el uso de derivados del lípido A [14] o conjugados de vacunas enteramente carbohidratos como Globo H-PS A1 [15]
Anticuerpos anti-Globo H
Los anticuerpos dirigidos a Globo H son otra estrategia que se está evaluando actualmente en el espacio terapéutico del cáncer. OBI-888 de OBI Pharma es un anticuerpo IgG1 humanizado que se une selectivamente al antígeno Globo H entre otros glucoesfingolípidos de la serie Globo como SSEA-3 y SSEA-4. [16] Además, los estudios in vivo de OBI-888 en varios modelos de xenoinjertos Globo H positivos (GH + ) mostraron resultados prometedores de inhibición del crecimiento tumoral. [17] Se estima que el estudio de fase I / II de OBI-888 en humanos para el tratamiento de tumores sólidos metastásicos y localmente avanzados finalizará en diciembre de 2022. [18]
Basado en OBI-888, se desarrolló adicionalmente el primer conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) 0BI-999, que une OBI-888 con monometil auristatina E , un agente antineoplásico sintético. [19] El ADC se encuentra actualmente en un ensayo de fase II en pacientes con tumores sólidos avanzados, con una fecha estimada de finalización en diciembre de 2023. [20] En diciembre de 2019 y enero de 2020, la FDA otorgó dos designaciones de medicamento huérfano al OBI-999 para el tratamiento del cáncer de páncreas y gástrico. [21]
Referencias
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