La β-glucocerebrosidasa (también llamada β-glucosidasa ácida , D-glucosil-N-acilsfingosina glucohidrolasa o GCasa ) es una enzima con actividad glucosilceramidasa ( EC 3.2.1.45 ) que es necesaria para escindir, por hidrólisis , el enlace beta-glucosídico de el químico glucocerebrósido , un intermedio en el metabolismo de los glicolípidos que abunda en las membranas celulares (particularmente en las células de la piel). [5] Se localiza en el lisosoma , donde permanece asociado con la membrana lisosomal. [6]La β-glucocerebrosidasa tiene una longitud de 497 aminoácidos y un peso molecular de 59.700 Dalton .
GBA |
---|
|
Estructuras disponibles |
---|
PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
---|
Lista de códigos de identificación de PDB |
---|
1OGS , 1Y7V , 2F61 , 2J25 , 2NSX , 2NT0 , 2NT1 , 2V3D , 2V3E , 2V3F , 2VT0 , 2WCG , 2WKL , 2XWD , 2XWE , 3GXD , 3GXF , 3GXI , 3GXM , 3KE0 , 3KEH , 3rik , 3RIL |
|
|
Identificadores |
---|
Alias | GBA , GBA1, GCB, GLUC, glucosilceramidasa beta, glucocerebrosidasa |
---|
Identificaciones externas | OMIM : 606463 MGI : 95665 HomoloGene : 68040 GeneCards : GBA |
---|
Ubicación de genes ( humanos ) |
---|
![Cromosoma 1 (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 1 (humano) [1] |
---|
| Banda | 1q22 | Comienzo | 155.234.452 pb [1] |
---|
Final | 155.244.699 pb [1] |
---|
|
Ubicación de genes ( ratón ) |
---|
![Cromosoma 3 (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 3 (ratón) [2] |
---|
| Banda | 3 F1 | 3 39,01 cm | Comienzo | 89,202,928 pb [2] |
---|
Final | 89,208,966 pb [2] |
---|
|
Patrón de expresión de ARN |
---|
![PBB GE GBA 209093 s en fs.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
![PBB GE GBA 210589 s en fs.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Más datos de expresión de referencia |
|
Ontología de genes |
---|
Función molecular | • actividad hidrolasa, que actúa sobre enlaces glicosilo • GO: unión a proteínas 0001948 • actividad hidrolasa • unión al receptor de señalización • actividad glucosilceramidasa
|
---|
Componente celular | • membrana • lisosoma • extracelular exosome • lisosomal lumen • lisosomal membrana • espacio extracelular
|
---|
Proceso biológico | • terminación de la transducción de señales • morfogénesis de la piel • proceso metabólico de glucoesfingolípidos • regulación positiva de la desfosforilación de proteínas • metabolismo de lípidos • respuesta a la testosterona • respuesta celular a la inanición • regulación negativa de la producción de interleucina-6 • respuesta a la hormona tiroidea • proceso biosintético de ceramida • respuesta celular al factor de necrosis tumoral • proceso biosintético de esfingosina • regulación positiva de la proteólisis implicada en el proceso catabólico de proteínas celulares • regulación de la pérdida de agua a través de la piel • respuesta al estrógeno • proceso catabólico de glucosilceramida • regulación negativa de la actividad de la MAP quinasa • respuesta al pH • metabolismo • regulación negativa de la respuesta inflamatoria • regulación de la macroautofagia • proceso metabólico de los esfingolípidos • organización de las mitocondrias • desarrollo de la proyección de neuronas • regulación del proceso metabólico de las proteínas celulares • regulación negativa del proceso metabólico de las proteínas celulares • regulación positiva del ubiqui proteasómico proceso catabólico de proteínas dependientes de estaño • regulación negativa de la homooligomerización de proteínas • muerte celular en respuesta al estrés oxidativo • regulación positiva del desmontaje del complejo que contiene proteínas • regulación del proceso metabólico de las proteínas • regulación positiva del proceso metabólico de las proteínas • regulación negativa de la muerte neuronal • positivo regulación de la lipidación de proteínas • regulación positiva del potencial de acción neuronal • regulación positiva de la autofagia de la mitocondria en respuesta a la despolarización mitocondrial • organización del autofagosoma • regulación del proceso catabólico de la proteína lisosomal • proceso catabólico de los beta-glucósidos • respuesta a la dexametasona
|
---|
Fuentes: Amigo / QuickGO |
|
Ortólogos |
---|
Especies | Humano | Ratón |
---|
Entrez | | |
---|
Ensembl | |
---|
ENSG00000262446 ENSG00000177628 |
| |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (ARNm) | NM_000157 NM_001005741 NM_001005742 NM_001005749 NM_001005750
|
---|
NM_001171811 NM_001171812 |
| |
---|
RefSeq (proteína) | |
---|
NP_000148 NP_001005741 NP_001005742 NP_001165282 NP_001165283 |
| |
---|
Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 155,23 - 155,24 Mb | Crónicas 3: 89,2 - 89,21 Mb |
---|
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
---|
Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
|
La β-glucocerebrosidasa es un miembro de la familia de las glucósido hidrolasas 30 y consta de tres dominios distintos (I-III). [7]
Representación PyMol tridimensional de glucocerebrosidasa con tres dominios resaltados.
Representación PyMol tridimensional de glucocerebrosidasa con residuos catalíticos resaltados.
El dominio I (residuos 1–27 y 383–414) forma una hoja β antiparalela de tres hebras. Este dominio contiene dos puentes disulfuro que son necesarios para un plegamiento correcto, así como un residuo glicosilado (Asn19) que se requiere para la actividad catalítica in vivo. El dominio II (residuos 30-75 y 431-497) consta de dos láminas β que se asemejan a un pliegue de inmunoglobulina . El dominio III (residuos 76-381 y 416-430) es homólogo a un barril TIM y es un dominio muy conservado entre las hidrolasas de glucósido . [8] El dominio III alberga el sitio activo, que une el sustrato glucocerebrósido muy cerca de los residuos catalíticos E340 y E235. Los dominios I y III están estrechamente asociados, mientras que los dominios II y III están unidos por un enlazador desordenado. [7]
Las estructuras cristalinas indican que la β-glucocerebrosidasa se une al resto de glucosa y al enlace O-glicosídico adyacente del glucocerebrósido . Las dos cadenas alifáticas de glucocerebrósido pueden permanecer asociadas con la bicapa lisosomal o interactuar con la proteína activadora Saposina C. [7]
De acuerdo con otras glucósido hidrolasas, el mecanismo de hidrólisis de glucocerebrósido por β-glucocerebrosidasa implica catálisis ácido / base por dos residuos de ácido glutámico (E340 y E235) y precede a través de un mecanismo de dos pasos. En el primer paso, E340 realiza un ataque nucleofílico en el carbono del enlace O-glicosídico para desplazar el resto esfingosina , que es protonado simultáneamente por E235 a medida que se libera del sitio activo. En el segundo paso, la glucosa se hidroliza del residuo E340 para regenerar la enzima activa. [7] [9]
La β-glucocerebrosidasa es máximamente activa a pH 5,5, el pH del compartimento lisosómico. [10] Dentro del lisosoma, la GCasa permanece asociada con la membrana, donde se une y degrada su sustrato glucocerebrósido (GluCer). La GCasa requiere la proteína activadora Saposina C, así como lípidos cargados negativamente para una actividad catalítica máxima. [11] [12] Se desconoce el papel de la saposina C; sin embargo, se muestra que se une tanto a la membrana lisosómica como a los restos lipídicos de GluCer y, por lo tanto, puede reclutar GluCer en el sitio activo de la enzima. [13] [14]
La β-glucocerebrosidasa es inhibida específica e irreversiblemente por el análogo de glucosa Conduritol B epóxido. El epóxido de conduritol B se une al sitio activo de la GCasa, donde la enzima escinde su anillo epóxido , formando un enlace covalente permanente entre la enzima y el inhibidor. [15]
Inicialmente, se pensó que la GCasa era una de las pocas enzimas lisosomales que no sigue la ruta de la manosa-6-fosfato para el tráfico hacia el lisosoma . [16] Un estudio en fibroblastos con enfermedad de células I (en el que la fosfotransferasa que pone la manosa 6-fosfato en las proteínas para dirigirlas al lisosoma es defectuosa) mostró que la GCasa se dirige al lisosoma independientemente de la vía M6P. [17] Se demostró que el transportador lisosómico y la proteína de membrana integral LIMP-2 (proteína de membrana integral lisosómica 2) se unen a la GCasa y facilitan el transporte al lisosoma, lo que demuestra un mecanismo para el tráfico lisosómico independiente de M6P. Esta conclusión se puso en duda cuando una estructura cristalina de GCasa en complejo con LIMP-2 mostró un resto de manosa 6-fosfato en LIMP-2, lo que sugiere que el complejo también puede seguir la ruta tradicional de manosa-6-fosfato . [18]
Las mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa causan la enfermedad de Gaucher , una enfermedad de almacenamiento lisosomal caracterizada por una acumulación de glucocerebrósidos en los macrófagos que infiltran muchos órganos vitales. [19] [20]
Las mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa también están asociadas con la enfermedad de Parkinson . [21]
Un pseudogén relacionado está aproximadamente 12 kb cadena abajo de este gen en el cromosoma 1 . El corte y empalme alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción que codifican la misma proteína. [22]
La alglucerasa (Ceredase) era una versión de la glucocerebrosidasa que se extraía del tejido de la placenta humana y luego se modificaba con enzimas. [23] Fue aprobado por la FDA en 1991 [24] y ha sido retirado del mercado [25] [26] debido a la aprobación de medicamentos similares fabricados con tecnología de ADN recombinante en lugar de ser recolectados de tejido. Los fármacos elaborados de forma recombinante no presentan riesgo de transmisión de enfermedades a partir del tejido utilizado en la recolección y son menos costosos de fabricar. [23]
Las glucocerebrosidasas recombinantes utilizadas como fármacos incluyen: [27]
- Imiglucerasa (Cerezyme) [23]
- Velaglucerasa (Vpriv) [23]
- Taliglucerasa alfa (Elelyso) [28]