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Sistema glifático
Sistema glifático de mamíferos
Terminología anatómica

El sistema glifático (o vía de aclaramiento glifático , o sistema paravascular ) se describió y nombró en 2013 como un sistema para la eliminación de desechos en el sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados . Según este modelo, el líquido cefalorraquídeo (LCR) fluye hacia el espacio paravascular alrededor de las arterias cerebrales, se combina con el líquido intersticial (ISF) y los solutos parenquimatosos y sale por los espacios paravasculares venosos. [1] La vía consiste en una vía de entrada paraarterial para que el líquido cefalorraquídeo (LCR) ingrese al parénquima cerebral , junto con un mecanismo de depuración para la eliminación del líquido intersticial.(ISF) y solutos extracelulares de los compartimentos intersticiales del cerebro y la médula espinal . El intercambio de solutos entre el LCR y el ISF es impulsado principalmente por la pulsación arterial [2] y regulado durante el sueño por la expansión y contracción del espacio extracelular del cerebro. La eliminación de proteínas solubles , productos de desecho y exceso de líquido extracelular se logra a través del flujo masivo convectivo de ISF, facilitado por canales de agua de acuaporina 4 (AQP4) astrocítica.

El nombre "sistema glifático" fue acuñado por el neurocientífico danés Maiken Nedergaard en reconocimiento de su dependencia de las células gliales y la similitud de sus funciones con las del sistema linfático periférico . [3]

Inicialmente se creyó que el flujo glifático era la respuesta completa a la pregunta de larga data de cómo funciona el tejido neural sensible del SNC en la ausencia percibida de una vía de drenaje linfático para proteínas extracelulares, exceso de líquido y productos de desecho metabólicos. Sin embargo, dos artículos posteriores de Louveau et al. de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia y Aspelund et al. de la Universidad de Helsinki informó de forma independiente que los senos durales y las arterias meníngeas están revestidos con vasos linfáticos convencionales , y que esta vasculatura elusiva forma una vía de conexión con el sistema glifático. [4] [5]

Estructura propuesta [ editar ]

Astrocitos teñidos para GFAP (verde) y acuaporina-4 (violeta)

En un estudio publicado en 2012, [6] un grupo de investigadores de la Universidad de Rochester, encabezado por M. Nedergaard, utilizó imágenes in vivo de dos fotones de pequeños trazadores fluorescentes para monitorear el flujo de LCR subaracnoideo hacia y a través del cerebro. parénquima. La microscopía de dos fotones permitió al equipo de Rochester visualizar el flujo de LCR en ratones vivos, en tiempo real, sin necesidad de perforar el compartimento de LCR (las imágenes se realizaron a través de una ventana craneal cerrada). Según los hallazgos de ese estudio, el LCR subaracnoideo ingresa rápidamente al cerebro, a lo largo de los espacios paravasculares que rodean las arterias penetrantes, y luego se intercambia con el líquido intersticial circundante. [6]De manera similar, el líquido intersticial se elimina del parénquima cerebral a través de los espacios paravasculares que rodean las grandes venas de drenaje.

Los espacios paravasculares son canales llenos de LCR que se forman entre los vasos sanguíneos del cerebro y las vainas leptomeníngeas que rodean los vasos de la superficie cerebral y los vasos penetrantes proximales. Alrededor de estos vasos penetrantes, los espacios paravasculares toman la forma de espacios de Virchow-Robin . Donde los espacios de Virchow-Robin terminan dentro del parénquima cerebral, el LCR paravascular puede continuar viajando a lo largo de las membranas basales que rodean el músculo liso vascular arterial, para alcanzar la lámina basal que rodea los capilares cerebrales. El movimiento del LCR a lo largo de estas vías paravasculares es rápido y durante mucho tiempo se sospecha que la pulsación arterial es una fuerza impulsora importante para el movimiento del líquido paravascular. [7] En un estudio publicado en 2013, J. Iliffy sus colegas lo demostraron directamente. Usando microscopía de 2 fotones in vivo, los autores informaron que cuando la pulsación arterial cerebral aumentaba o disminuía, la tasa de flujo de LCR paravacular a su vez aumentaba o disminuía, respectivamente.

Los astrocitos extienden procesos largos que interactúan con las sinapsis neuronales, así como proyecciones denominadas "patas terminales" que envuelven por completo toda la vasculatura del cerebro. Aunque el mecanismo exacto no se comprende completamente, se sabe que los astrocitos facilitan los cambios en el flujo sanguíneo [8] [9] y durante mucho tiempo se pensó que desempeñaban un papel en la eliminación de desechos en el cerebro. [10] Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que los astrocitos expresan canales de agua llamados acuaporinas . [11]Sin embargo, hasta hace poco no se había identificado ninguna función fisiológica que explicara su presencia en los astrocitos del SNC de los mamíferos. Las acuaporinas son canales unidos a la membrana que desempeñan un papel fundamental en la regulación del flujo de agua que entra y sale de las células. En relación con la difusión simple, la presencia de acuaporinas en las membranas biológicas facilita un aumento de 3 a 10 veces en la permeabilidad al agua. [12] Dos tipos de acuaporinas se expresan en el SNC: acuaporina-1, que es expresada por células epiteliales especializadas del plexo coroideo , y acuaporina-4 (AQP4), que es expresada por astrocitos. [13] [14]La expresión de acuaporina-4 en los astrocitos está muy polarizada en los procesos de la punta del pie que envuelven la vasculatura cerebral. Hasta el 50% de la superficie del pie terminal que mira hacia los vasos que mira hacia la vasculatura está ocupada por matrices ortogonales de AQP4. [11] [13] En 2012, se demostró que AQP4 es esencial para el intercambio paravascular de LCR-FSI. El análisis de ratones modificados genéticamente que carecían del gen AQP4 reveló que el aclaramiento de solutos intersticiales dependiente del flujo a granel disminuye en un 70% en ausencia de AQP4. Basándose en este papel del transporte de agua glial dependiente de AQP4 en el proceso de depuración intersticial de solutos paravasculares, Iliff y Nedergaard denominaron a esta vía gliovascular que abarca todo el cerebro como "sistema glifático".

Función [ editar ]

Eliminación de desechos durante el sueño [ editar ]

Una publicación de L. Xie y sus colegas en 2013 exploró la eficiencia del sistema glifático durante el sueño de ondas lentas y proporcionó la primera evidencia directa de que la eliminación de los productos de desecho intersticiales aumenta durante el estado de reposo. Usando una combinación de técnicas de iontoforesis por difusión iniciadas por Nicholson y sus colegas, imágenes in vivo de 2 fotones y electroencefalografía para confirmar los estados de vigilia y sueño, Xia y Nedergaard demostraron que los cambios en la eficiencia del intercambio de LCR-ISF entre el cerebro despierto y dormido fueron causados ​​por la expansión y contracción del espacio extracelular, que aumentó en ~ 60% en el cerebro dormido para promover la eliminación de desechos intersticiales como la beta amiloide. [15] Sobre la base de estos hallazgos, plantearon la hipótesis de que las propiedades restauradoras del sueño pueden estar relacionadas con un mayor aclaramiento glifático de los productos de desecho metabólicos producidos por la actividad neuronal en el cerebro despierto.

Transporte de lípidos [ editar ]

Otra función clave del sistema glifático fue documentada por Thrane et al., Quienes, en 2013, demostraron que el sistema de vías paravasculares del cerebro juega un papel importante en el transporte de pequeñas moléculas lipofílicas. [dieciséis]Liderados por M. Nedergaard, Thrane y sus colegas también demostraron que el transporte paravascular de lípidos a través de la vía glial activaba la señalización del calcio glial y que la despresurización de la cavidad craneal y, por lo tanto, el deterioro de la circulación glifática, conducía a una difusión lipídica no selectiva, lípido intracelular acumulación y señalización patológica entre astrocitos. Aunque se necesitan más experimentos para analizar el significado fisiológico de la conexión entre la circulación glifática, la señalización del calcio y el transporte de lípidos paravasculares en el cerebro, los hallazgos apuntan a la adopción de una función en el SNC similar a la capacidad de la linfa intestinal. vasos ( lácteos ) para llevar lípidos al hígado.

Importancia clínica [ editar ]

Patológicamente, enfermedades neurodegenerativas tales como la esclerosis lateral amiotrófica , enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , y enfermedad de Huntington se caracterizan por la pérdida progresiva de neuronas, deterioro cognitivo, trastornos motores, y pérdida sensorial. [17] [18] En conjunto, estas enfermedades caen dentro de una categoría amplia denominada proteinopatías debido al ensamblaje común de proteínas intracelulares o extracelulares mal plegadas o agregadas. Según la hipótesis amiloide predominante de la enfermedad de Alzheimer, la agregación de beta amiloide(un péptido que normalmente se produce y se elimina del cerebro joven sano) en placas extracelulares impulsa la pérdida neuronal y la atrofia cerebral que es el sello distintivo de la demencia de Alzheimer. Aunque el alcance total de la participación del sistema glifático en la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos sigue sin estar claro, los investigadores han demostrado mediante experimentos con ratones modificados genéticamente que la función adecuada del sistema de depuración glifático era necesaria para eliminar la beta amiloide soluble del cerebro. intersticio. [6] En ratones que carecen del gen AQP4, el aclaramiento de beta amiloide se reduce en aproximadamente un 55 por ciento.

El sistema glifático también puede verse afectado después de lesiones cerebrales agudas, como accidente cerebrovascular isquémico , hemorragia intracraneal o hemorragia subaracnoidea . En 2014, un grupo de investigadores del Instituto Francés de Salud e Investigaciones Médicas ( INSERM ) demostró mediante resonancia magnética que el sistema glifático se deterioró después de una hemorragia subaracnoidea, debido a la presencia de sangre coagulada en los espacios paravasculares. [19] La inyección de activador del plasminógeno tisular (un fármaco fibrinolítico) en el LCR mejoró el funcionamiento glifático. En un estudio paralelo, también demostraron que el sistema glifático estaba dañado después de un accidente cerebrovascular isquémico.en el hemisferio isquémico, aunque la base fisiopatológica de este fenómeno sigue sin estar clara. En particular, la recanalización de la arteria ocluida también restableció el flujo glifático.

El sistema glifático también puede estar involucrado en la patogenia de la esclerosis lateral amiotrófica . [20]

Historia [ editar ]

Descripción del líquido cefalorraquídeo [ editar ]

Aunque las primeras observaciones conocidas del CSF se remontan a Hipócrates (460-375 a. C.) y más tarde a Galeno (130-200 d. C.), su descubrimiento se atribuye a Emanuel Swedenborg (1688-1772 d. C.), quien, siendo un devoto religioso hombre, identificó el LCR durante su búsqueda del asiento del alma. [21] Es posible que los dieciséis siglos de anatomistas que siguieron a Hipócrates y Galeno no identificaran el LCR debido a la técnica de autopsia predominante de la época, que incluía cortar la cabeza y drenar la sangre antes de disecar el cerebro. [21]Aunque el trabajo de Swedenborg (en traducción) no se publicó hasta 1887 debido a su falta de credenciales médicas, también pudo haber hecho la primera conexión entre el LCR y el sistema linfático. Su descripción del LCR fue de una "linfa espirituosa". [21]

Linfáticos del SNC [ editar ]

En los órganos periféricos, el sistema linfático realiza importantes funciones inmunitarias y corre paralelo al sistema circulatorio sanguíneo para proporcionar una circulación secundaria que transporta el exceso de líquido intersticial , proteínas y productos de desecho metabólicos de los tejidos sistémicos de regreso a la sangre. La eliminación eficaz de proteínas solubles del líquido intersticial es fundamental para la regulación de la presión osmótica coloidal y la regulación homeostática del volumen de líquido del cuerpo. La importancia del flujo linfático es especialmente evidente cuando el sistema linfático se obstruye. En enfermedades asociadas al sistema linfático, como la elefantiasis(donde los parásitos que ocupan los vasos linfáticos bloquean el flujo de la linfa ), el impacto de tal obstrucción puede ser dramático. El edema crónico resultante se debe a la degradación del aclaramiento linfático y la acumulación de solutos intersticiales.

En 2015, se identificó por primera vez la presencia de un sistema linfático meníngeo . [4] [5] Aguas abajo de la eliminación de desechos del sistema glifático desde la ISF hasta el LCR, el sistema linfático meníngeo drena líquido del sistema glifático al compartimento meníngeo y los ganglios linfáticos cervicales profundos . Los linfáticos meníngeos también transportan células inmunitarias . Se desconoce hasta qué punto estas células pueden interactuar directamente con el cerebro o el sistema glifático.

Hipótesis de difusión [ editar ]

Durante más de un siglo, la hipótesis predominante fue que el flujo de líquido cefalorraquídeo (LCR), que rodea, pero no entra en contacto directo con el parénquima del SNC, podría reemplazar las funciones linfáticas periféricas y desempeñar un papel importante en la depuración de solutos extracelulares. [22] La mayoría de la CSF se forma en el plexo coroideo y fluye a través del cerebro a lo largo de una vía distinta: mueve a través del sistema ventricular cerebral , en el espacio subaracnoideo que rodea el cerebro, a continuación, drena en la columna de la sangre sistémica a través de granulaciones aracnoideas de los senos durales o los linfáticos periféricos a lo largovainas de los nervios craneales . [23] [24] Muchos investigadores han sugerido que el compartimento de LCR constituye un sumidero para la depuración intersticial de solutos y líquidos del parénquima cerebral. [ cita requerida ] Sin embargo, las distancias entre el líquido intersticial y el LCR en los ventrículos y el espacio subaracnoideo son demasiado grandes para la eliminación eficiente de macromoléculas intersticiales y desechos por simple difusión . [ cita requerida ] Helen Cserr de la Universidad de Brown calculó que los tiempos medios de difusión de moléculas grandes, como la albúmina , superarían las 100 horas para atravesar 1 cm de tejido cerebral, [25]una tasa que no es compatible con las intensas demandas metabólicas del tejido cerebral . Además, un sistema de depuración basado en la difusión simple carecería de la sensibilidad para responder rápidamente a las desviaciones de las condiciones homeostáticas.

Los determinantes clave de la difusión a través de los espacios intersticiales del cerebro son las dimensiones y la composición del compartimento extracelular. En una serie de experimentos elegantemente diseñados en las décadas de 1980 y 1990, C. Nicholson y sus colegas de la Universidad de Nueva York exploraron el microambiente del espacio extracelular utilizando micropipetas selectivas de iones y fuentes puntuales ionoforéticas. Usando estas técnicas, Nicholson demostró que el movimiento de solutos y agua a través del parénquima cerebral se ralentiza a medida que la fracción de volumen extracelular disminuye y se vuelve más tortuosa. [26]

Como una explicación alternativa a la difusión, Cserr y sus colegas propusieron que el flujo masivo convectivo de líquido intersticial desde el parénquima cerebral al LCR era responsable de la eliminación eficiente de desechos. [25]

Progresos en el campo de la dinámica de la peste porcina clásica [ editar ]

Los experimentos llevados a cabo en la Universidad de Maryland en la década de 1980 por Patricia Grady y sus colegas postularon la existencia de intercambio de solutos entre el líquido intersticial del parénquima cerebral y el LCR a través de espacios paravasculares. En 1985, Grady y sus colegas sugirieron que el líquido cefalorraquídeo y el líquido intersticial se intercambian a lo largo de vías anatómicas específicas dentro del cerebro, con el LCR moviéndose hacia el cerebro a lo largo del exterior de los vasos sanguíneos. El grupo de Grady sugirió que estos "canales paravasculares" eran funcionalmente análogos a los vasos linfáticos periféricos, lo que facilitaba la eliminación de los desechos intersticiales del cerebro. [7] [27] Sin embargo, otros laboratorios en ese momento no observaron un intercambio paravascular CSF-ISF tan extendido. [25] [28] [29][30]

La continuidad entre el líquido intersticial cerebral y el LCR fue confirmada por H. Cserr y sus colegas de la Universidad de Brown y el Kings College de Londres. [30] El mismo grupo postuló que los solutos intersticiales en el parénquima cerebral se intercambian con LCR a través de un mecanismo de flujo masivo, en lugar de la difusión. Sin embargo, otro trabajo de este mismo laboratorio indicó que el intercambio de LCR con líquido intersticial fue inconsistente y menor, lo que contradice los hallazgos de Grady y sus colegas. [28] [29]

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

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