La acuaporina-4, también conocida como AQP4, es una proteína del canal de agua codificada por el gen AQP4 en humanos. [5] AQP4 pertenece a la familia de las acuaporinas de proteínas integrales de membrana que conducen el agua a través de la membrana celular . Se encuentra una cantidad limitada de acuaporinas dentro del sistema nervioso central (SNC): AQP1, 3, 4, 5, 8, 9 y 11, pero una representación más exclusiva de AQP1, 4 y 9 se encuentra en el cerebro y la médula espinal . [6] AQP4 muestra la mayor presencia en el cerebelo y la sustancia gris de la médula espinal. [7]En el SNC, AQP4 es el canal de acuaporina más prevalente, ubicado específicamente en los procesos del pie de los astrocitos perimicrovasos , la glía limitante y el ependima. [8] Además, este canal se encuentra comúnmente facilitando el movimiento del agua cerca del líquido cefalorraquídeo y la vasculatura. [9]
Representaciones secundarias (A), terciarias (B) y cuaternarias (C) de un canal de acuaporina
• citoplasma • componente integral de la membrana • membrana plasmática • membrana plasmática basolateral • membrana • lado externo de la membrana plasmática • componente integral de la membrana plasmática • sarcolema • extremo del pie del astrocito • región extracelular • endosoma • membrana del endosoma • proyección celular
Proceso biológico
• el transporte de agua • transporte transmembranal de iones • multicelular homeostasis agua organismal • homeostasis renal de agua • respuesta celular al interferón-gamma • transporte transmembrana • homeostasis agua celular • homeostasis agua • homotetramerization proteína • cefalorraquídeo de circulación de fluido
La acuaporina-4 se identificó por primera vez en 1986. Fue la primera evidencia de la existencia de canales de transporte de agua. [10] El método que se utilizó para descubrir la existencia de los canales de transporte fue a través de experimentos knockout. Con esta técnica pudieron demostrar el papel significativo de AQP4 en las lesiones del SNC y los desequilibrios de agua en el cerebro. [6] En 1994, el canal se clonó con éxito e inicialmente se denominó Canal de agua insensible al mercurio. [11]
Estructura
La estructura de AQP4 consta de seis dominios transmembrana y cinco bucles de conexión para formar el canal. Mediante cristalografía de rayos X , se encontró que "cada monómero AQP4 consta de seis dominios helicoidales que atraviesan la membrana y dos segmentos helicoidales cortos que rodean un poro acuoso estrecho". [12] En el punto más estrecho, el poro acuoso mide 2.8 angstroms , lo suficientemente grande para el paso de moléculas de agua en una sola fila. Si bien cada monómero es capaz de transportar agua individualmente, la estructura cuaternaria del canal es un tetrámero . [7] El ensamblaje de monómeros AQP4 en tetrámeros es similar a otros canales de acuaporina. [13] Además, AQP4 tiene dos isoformas estructurales distintas ubicadas en el SNC: M1 y M23. [6] Ambos forman homo y heterotetrámeros que son permeables al agua. [6] Las isoformas M23 son matrices cuadradas más grandes en las membranas del pie de los astrocitos en comparación con las isoformas M1, que son más pequeñas e inestables. Los tetrámeros de acuaporina-4 se acumulan para transformarse en matrices ortogonales de partículas (OAP) en la membrana plasmática celular. [12]
Distribución celular y tisular
La acuaporina-4 es la acuaporina más común en el cerebro, la médula espinal y el nervio óptico. [11] Se expresa en gran medida en el cuerpo humano principalmente en las patas terminales de los astrocitos . [12] Además, AQP4 también se puede ubicar en las células epiteliales de muchos órganos en todo el cuerpo humano, como el riñón, el intestino, las glándulas salivales, los órganos sensoriales y los músculos esqueléticos. [10] En estos casos específicos de expresión de células epiteliales, AQP4 se concentra dentro de la capa de la membrana basolateral de estas ubicaciones. [13]
Además, AQP4 también juega un papel en las células de apoyo de los órganos sensoriales, como la retina, el oído interno y el epitelio olfatorio. [12] Dentro de la retina, AQP4 está altamente concentrado donde los procesos de las células de Muller tienen una lámina basal alrededor de los vasos sanguíneos y la membrana limitante interna [10] y, en menor grado, en las capas plexiformes interna y externa. [14]
La AQP4 también se expresa en astrocitos y se regula al alza por agresión directa al sistema nervioso central . [15] Específicamente dentro del sistema nervioso central (SNC), AQP4 se puede encontrar a lo largo de la médula espinal y sirve como canal principal de agua. [6] Los canales AQP4 están altamente concentrados en la barrera hematoencefálica (BBB), así como en otras barreras del líquido cefalorraquídeo. [dieciséis]
En los riñones, AQP4 se encuentra principalmente en la médula interna y muestra poca o ninguna presencia en la médula externa y la corteza. [17] Se expresa constitutivamente en la membrana celular basolateral de las principales células del conducto colector y proporciona una vía para que el agua salga de estas células. [18]
Función
La función general de la acuaporina-4 es proporcionar un transporte rápido de agua y mantener el equilibrio homeostático dentro del sistema nervioso central. Este canal puede transportar agua a velocidades de moléculas 3E9 por segundo. [7] Es la principal proteína del canal de agua que reconcilia la homeostasis del agua en el SNC. [6] AQP4 puede estar involucrado en una variedad de procesos fisiológicos como la eliminación de desechos ( sistema glifático ) y el ajuste fino de la homeostasis del potasio. [16] El AQP4 ayuda al agua que entra y sale del cerebro o la médula espinal. [6] Aquí, los canales AQP4 responden pasivamente a gradientes osmóticos. Además, desempeñan un papel en el transporte de agua del cerebro, la migración celular, el edema cerebral, el metabolismo y la homeostasis celular. [19]
Otros sistemas también están regulados por AQP4. Dentro del oído interno, la función principal es proporcionar equilibrio osmótico en el apoyo de las células del epitelio dentro del órgano de Corti mediante el reciclaje de K + . [10] Otro papel específico que desempeña AQP4 es ayudar a las moléculas odoríferas a unirse a los receptores diana ya las proteínas de unión dentro del epitelio olfativo. [10] Dentro de la retina, la función de AQP-4 es mantener la homeostasis. [10] La acuaporina-4 es esencial en la formación de la memoria y la plasticidad sináptica . [16] Otras actuaciones en las que participa la acuaporina-4 son la plasticidad sináptica, la migración de astrocitos, la regulación del volumen del espacio extracelular y la homeostasis del potasio. [dieciséis]
Significación clínica
La afección conocida como neuromielitis óptica , NMO, es un trastorno inflamatorio desmielinizante poco común del SNC que afecta principalmente a los nervios ópticos y la médula espinal de los individuos. [20] La acuaporina-4 es la diana autoinmune predominante en 2/3 de la neuromielitis óptica y niveles más altos de autoanticuerpos AQP4 están asociados con la aparición de neuritis óptica (ON). [21] El autoanticuerpo específico de AQP4 IgG , o NMO-IgG, se une a la superficie extracelular de AQP4. [12] Esta unión proporciona una apertura para el desarrollo de terapias dirigidas en NMO. [12] Las opciones terapéuticas son la inmunosupresión , como los corticosteroides y los fármacos inmunosupresores de azatioprina , la inmunomodulación y el recambio plasmático. [12] Se ha detectado un anticuerpo sérico reciente (anti-AQP4) para pacientes con NMO, que se utiliza actualmente para diagnosticar esta afección. [8]
Otras implicaciones clínicas significativas de AQP4 en el cuerpo humano es el papel en la regulación del líquido cefalorraquídeo (LCR) en los ventrículos . Dentro de los ventrículos del cerebro, AQP4 se puede utilizar para eliminar el exceso de LCR en afecciones como la hidrocefalia . [19] El tratamiento principal para las personas con hidrocefalia es mediante la implementación de derivaciones mecánicas en los ventrículos para drenar el exceso de líquido. Con más investigación sobre el papel de AQP4, puede ser posible modificar el sistema de regulación positiva de estos canales del cuerpo humano para ayudar en la reabsorción de LCR sin la necesidad de utilizar tratamientos físicamente invasivos. [19]
Investigar
Basado en el trabajo en modelos animales, la acuaporina-4 puede tener un papel en varias otras enfermedades, incluida la enfermedad de Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica , la enfermedad de Parkinson , la esclerosis múltiple y la epilepsia , y parece tener un papel en la respuesta patológica a la lesión cerebral traumática y el accidente cerebrovascular. . [dieciséis]
En modelos de roedores, AQP4 parece jugar un papel tanto en el desarrollo como en la resolución del edema cerebral que ocurre después de una lesión como TBI o accidente cerebrovascular y alrededor de los tumores cerebrales. [8] [13] En comparación con los ratones de tipo salvaje, los ratones con doble knockout exhibieron el curso de diferentes enfermedades después de la lesión cerebral. [16] Indicó presión intracraneal reducida, muerte celular, acumulación de agua, astrogliosis y volumen de la lesión. [16] La expresión de acuaporina 4 depende del estadio de la enfermedad del TBI. [16] En una etapa aguda de TBI, la falta de acuaporina 4 provoca una disminución de la eliminación del exceso de agua, mientras que en una etapa posterior, la TBI da como resultado la prevención de daños graves e hinchazón. [dieciséis]
En las personas que padecen la enfermedad de Alzheimer, a veces se desarrollan placas de amiloide en las arterias cerebrales, una afección que se conoce como angiopatía amiloide cerebral o CAA. Los estudios en animales han encontrado que la gravedad de CAA aumenta o disminuye según la expresión de acuaporina-4. Cuando hay una disminución en AQP4, la gravedad de CAA aumenta y viceversa; no se sabe qué causa los cambios en los niveles de expresión de AQP4, ni si esto es parte del proceso de la enfermedad o un esfuerzo del cerebro por adaptarse. [16] En modelos animales de esclerosis lateral amiotrófica, AQP4 se sobreexpresa en el tronco encefálico, la corteza y la materia gris de la médula espinal, lo que produce astrocitos inflamados; la razón de esto no se comprende. [dieciséis]
Los ratones knockout muestran problemas de cognición; hay una interrupción en la consolidación de la memoria, así como una interrupción entre la adquisición de la memoria, el reconocimiento espacial y la memoria de dónde estaba un objeto después de haber sido movido. [dieciséis]
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enlaces externos
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Ubicación del genoma humano AQP4 y página de detalles del gen AQP4 en UCSC Genome Browser .
Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P55087 (Aquaporin-4) en el PDBe-KB .