Los vasos linfáticos meníngeos (o linfáticos meníngeos ) son una red de vasos linfáticos convencionales ubicados paralelos a los senos venosos durales y las arterias meníngeas medias del sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos . Como parte del sistema linfático , los linfáticos meníngeos son responsables de drenar las células inmunitarias , las moléculas pequeñas y el exceso de líquido del SNC hacia los ganglios linfáticos cervicales profundos . [1] [2] El líquido cefalorraquídeo y el líquido intersticial se intercambian y son drenados por los vasos linfáticos meníngeos.[3]
Si bien históricamente se creía que tanto el cerebro como las meninges carecían de vasculatura linfática, estudios recientes de Antoine Louveau y Jonathan Kipnis en la Universidad de Virginia , presentados en octubre de 2014, y de Aleksanteri Aspelund y Kari Alitalo en la Universidad de Helsinki presentados en Diciembre de 2014, identificó y describió la biología básica de los linfáticos meníngeos utilizando una combinación de herramientas histológicas , de imágenes en vivo y genéticas . [1] [2] En general, se cree que su trabajo amplía el del neurocientífico danés Maiken Nedergaard al identificar la vía que conecta el sistema glifático con el compartimento meníngeo.
El papel que juegan los linfáticos meníngeos en la enfermedad neurológica aún no se ha explorado. Se plantea la hipótesis de que pueden contribuir a enfermedades autoinmunes e inflamatorias del SNC debido a su papel en la conexión de los sistemas inmunológico y nervioso .
Fondo
En los órganos periféricos, los vasos linfáticos son los encargados de conducir la linfa entre diferentes partes del cuerpo. En general, el drenaje linfático es importante para mantener la homeostasis de los fluidos , así como para proporcionar un medio para que las células inmunes se trasladen a los ganglios linfáticos de drenaje de otras partes del cuerpo, lo que permite la vigilancia inmunológica de los tejidos corporales.
La primera mención de los vasos linfáticos meníngeos puede atribuirse a Paolo Mascagni , cuyo trabajo anatómico hacia finales del siglo XVIII sugirió su presencia; sin embargo, este trabajo recibió poca atención o aceptación. [4] [5] En 1953, el científico italiano Lecco identificó supuestos vasos linfáticos en la duramadre humana post-mortem . Investigaciones posteriores en la década de 1960 describieron la existencia de linfáticos meníngeos, [6] pero estos hallazgos no fueron aceptados por el campo debido a su metodología limitada. [7]
Antes del descubrimiento de los verdaderos vasos linfáticos meníngeos, en general se creía que el SNC de los mamíferos no contenía un sistema linfático y, por lo tanto, dependía de rutas alternativas de eliminación de desechos como el sistema glifático , [8] una vía de drenaje del líquido cefalorraquídeo (LCR). debajo de la placa cribiforme y en los vasos linfáticos de la mucosa nasal , [9] y granulaciones aracnoideas para eliminar el exceso de proteínas, líquidos y productos de desecho metabólicos. Además, la presunta ausencia de linfáticos del SNC fue un pilar importante en el dogma de larga data de que el SNC es un tejido inmuno privilegiado al que las células inmunes tienen un acceso muy restringido en condiciones fisiológicas normales.
Descubrimiento
Aunque varios estudios propusieron la existencia de vasos linfáticos en la duramadre, en 2015 se aceptó la presencia del sistema linfático meníngeo, cuando dos estudios independientes publicados por Louveau et al. [1] y Aspelund et al. [2] proporcionó datos convincentes utilizando métodos novedosos. Louveau y col. notó una alineación inusual de las células inmunes a lo largo del seno dural utilizando una técnica de montaje completo meníngeo. Usando marcadores específicos de células endoteliales linfáticas y microscopía electrónica , los autores encontraron que las células inmunes no estaban dentro de los vasos sanguíneos, sino que estaban organizadas dentro de los vasos linfáticos dentro de las meninges , un sistema de membranas que envuelve el cerebro y la médula espinal. [1]
Aspelund y col. había descubierto que en el ojo, otro órgano inmunológico privilegiado, el canal de Schlemm es un vaso de tipo linfático. [10] Como anteriormente se consideraba que el canal de Schlemm era un seno venoso, los autores posteriormente plantearon la hipótesis de que también se pueden encontrar vasos similares en el cerebro debido a su estado de privilegio inmunológico similar. [2] Sin embargo, un estudio reciente informó la ausencia de vasos linfáticos en la dura de la médula espinal de la rata a pesar de albergar numerosas células LYVE1 +. [11]
En una entrevista con Ira Flatow en Science Friday de NPR , Kipnis describió los linfáticos meníngeos como "bien escondidos" cuando se le preguntó cómo, a diferencia del resto del sistema linfático, habían permanecido sin mapear en el siglo XXI. [12] Si bien muchos científicos estudian el parénquima cerebral propiamente dicho, explicó Kipnis, su laboratorio es relativamente único en el estudio de las meninges:
Somos uno de los pocos laboratorios que están interesados en esta área única del cerebro: las cubiertas del cerebro, las llamadas 'meninges'. Hemos estado investigando esta área durante algunos años ", dijo Kipnis." Tuve la suerte de tener un becario postdoctoral fenomenal en mi laboratorio, el Dr. Antoine Louveau, quien desarrolló una técnica única para montar toda esta cubierta. como una montura completa. Creo que esto es lo que nos permitió encontrar esos recipientes. [12]
Visualización
Para visualizar la duramadre mediante inmunohistoquímica , primero se debe fijar la duramadre dentro del casquete. Se prepara cortando alrededor de la base del cráneo (inferior al gancho post-timpánico) y quitando la parte inferior del cráneo y el cerebro. Después de la fijación, la duramadre se puede disecar del casquete como una sola pieza de tejido que se puede utilizar para el análisis histológico. [13]
En ratones transgénicos que contienen genes informadores Prox1-GFP o Vegfr3-LacZ , los vasos linfáticos pueden visualizarse mediante microscopía fluorescente o después de la tinción con X-gal, respectivamente. [2]
Los linfáticos meníngeos también se pueden visualizar de forma no invasiva por resonancia magnética , utilizando agentes de contraste de resonancia magnética como gadobutrol y gadofosveset para revelar la presencia de los vasos cerca de la duramadre. [14]
Biología
Anatomía y vía de drenaje
El sistema linfático meníngeo está compuesto por una red de vasos a lo largo del seno dural en la duramadre que expresan proteínas marcadoras de células endoteliales linfáticas , incluidas PROX1 , LYVE1 y PDPN . Los vasos se extienden a lo largo de los senos sagital superior y transverso y se conectan directamente a los ganglios linfáticos cervicales profundos. [1] Estos vasos linfáticos meníngeos drenan y salen del cráneo a lo largo de los senos venosos durales y las arterias meníngeas . Los vasos linfáticos meníngeos también drenan fuera del cráneo junto con los nervios craneales y a través de la placa cribiforme . El perfil molecular indica que los vasos son vasos linfáticos convencionales: expresan niveles altos de PROX1, LYVE1, PDPN y VEGFR3 , pero niveles bajos de PECAM1 . Los vasos linfáticos meníngeos absorben líquido cefalorraquídeo y drenan hacia los ganglios linfáticos cervicales profundos. [2]
Varios atributos únicos diferencian los vasos linfáticos meníngeos de los vasos linfáticos en los órganos periféricos. En comparación con los vasos linfáticos periféricos, la red linfática meníngea es notablemente menos compleja, con mucha menos cobertura de tejido y ramificación linfática. Además, los vasos linfáticos meníngeos son generalmente más pequeños que los de la periferia y muestran una homogeneidad estructural a lo largo de los senos durales, permaneciendo más delgados y en su mayoría sin ramificar a lo largo del seno sagital superior mientras crecen más grandes y ramificados a lo largo de los senos transversos. [1] Los vasos linfáticos meníngeos también son únicos por su escasez de válvulas, que previenen el reflujo de la linfa. Mientras que los vasos en las partes superiores del cráneo estaban en su mayoría desprovistos de válvulas, los vasos linfáticos más grandes de las partes basales solo contienen válvulas dispersas. [2]
Desarrollo
El desarrollo del sistema linfático dural requiere la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular C (VEGFC) y su receptor, VEGFR3 (que es la principal vía de señalización para el crecimiento linfático). [15] Los vasos linfáticos meníngeos aumentan de diámetro cuando se exponen a VEGFC recombinante [1] y no se desarrollan por completo cuando la señalización de VEGFC y VEGFD se inhibe durante la embriogénesis, [2] lo que indica que los linfáticos meníngeos comparten características de desarrollo con los linfáticos periféricos. Además de su papel en el desarrollo de los linfáticos durales, la señalización de VEGFR3 es necesaria para el mantenimiento de los vasos linfáticos en las meninges adultas. [15] Las fuerzas mecánicas y el esfuerzo cortante generados por el flujo linfático también son necesarios para las etapas posteriores de la formación y maduración de los vasos linfáticos meníngeos. [dieciséis]
Funciones fisiologicas
Al igual que los vasos linfáticos periféricos, los linfáticos meníngeos sirven tanto para el drenaje de tejidos como para las funciones de tráfico de células inmunitarias del sistema linfático. Los experimentos de imágenes en vivo multifotón realizados en ratones anestesiados han demostrado que los linfáticos meníngeos son capaces de drenar los tintes fluorescentes inyectados intracisternalmente en el LCR, lo que indica que los linfáticos meníngeos son capaces de drenar el líquido de su entorno circundante. El análisis histológico reveló que los linfáticos meníngeos contienen constitutivamente células T , células B y células mieloides que expresan el MHC de clase II , lo que demuestra que los vasos linfáticos meníngeos son capaces de transportar células inmunitarias. [1]
Además, el seguimiento de la salida de compuestos inyectados en el parénquima cerebral ha indicado que los linfáticos meníngeos funcionan aguas abajo del sistema glifático. Los ratones modificados genéticamente que carecen de los vasos linfáticos meníngeos demostraron una eliminación atenuada de macromoléculas del cerebro. La captación de trazadores del cerebro hacia los ganglios linfáticos cervicales profundos fue completamente abrogada. Sin embargo, la presión del líquido intersticial del cerebro y el contenido de agua no se vieron afectados. Estos datos sugirieron que los vasos linfáticos meníngeos son importantes para la eliminación de macromoléculas del parénquima cerebral, pero en entornos fisiológicos, el cerebro puede compensar la eliminación de solutos. [2]
Papel en la enfermedad
El papel que juegan los linfáticos meníngeos en las enfermedades del sistema nervioso es un área de investigación activa, particularmente para los trastornos neurológicos en los que la inmunidad es un actor fundamental, como la esclerosis múltiple , la enfermedad de Alzheimer (EA), la esclerosis lateral amiotrófica , el síndrome de Hennekam , y síndrome de Prader-Willi . La eliminación deficiente de los desechos de ISF se ha asociado con la acumulación acelerada de beta amiloide tóxica , el componente principal de las placas amiloides en la EA. [7]
Significado
El artículo de Jonathan Kipnis y su becario postdoctoral Antoine Louveau se publicó en 2015 y en 2017, este artículo había sido citado más de 1200 veces. [1]
El descubrimiento de los vasos linfáticos meníngeos ha atraído la atención de muchas fuentes, y fue promocionado como un gran avance científico en las listas como Scientific American ' 'Historias Top 10 Ciencia de 2015' s, la revista Science ' s "Revelación del Año", Huffington Post "Ocho cosas fascinantes que aprendimos sobre la mente en 2015" y la revisión de fin de año del director de los Institutos Nacionales de Salud , Francis Collins. [17] [18] En 2017, Business Insider destacó esto como el mayor descubrimiento jamás realizado en Virginia. [19] En 2019, la historia del sistema linfático cerebral fue narrada por Stefano Sandrone et al en Nature Medicine . [5]
Referencias
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