Factor estimulante de colonias de granulocitos


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El factor estimulante de colonias de granulocitos ( G-CSF o GCSF ), también conocido como factor estimulante de colonias 3 ( CSF 3 ), es una glicoproteína que estimula la médula ósea para producir granulocitos y células madre y liberarlas en el torrente sanguíneo . [5] [6]

Funcionalmente, es una citocina y una hormona , un tipo de factor estimulante de colonias , y es producido por varios tejidos diferentes . Los análogos farmacéuticos del G-CSF de origen natural se denominan filgrastim y lenograstim .

El G-CSF también estimula la supervivencia, proliferación, diferenciación y función de precursores de neutrófilos y neutrófilos maduros .

Función biológica

El G-CSF es producido por el endotelio , los macrófagos y otras células inmunitarias . Existe la glicoproteína humana natural en dos formas, una 174- y 177- amino-ácido -long proteína de peso molecular 19.600 gramos por mol . La forma de 174 aminoácidos más abundante y más activa se ha utilizado en el desarrollo de productos farmacéuticos mediante tecnología de ADN recombinante (ADNr).

células blancas de la sangre
El receptor de G-CSF está presente en las células precursoras de la médula ósea y, en respuesta a la estimulación por G-CSF, inicia la proliferación y diferenciación en granulocitos maduros . G-CSF estimula la supervivencia, proliferación, diferenciación y función de precursores de neutrófilos y neutrófilos maduros . G-CSF los regula mediante la vía de transducción de señales de la quinasa Janus (JAK) / transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) y Ras / proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) / proteína quinasa B (Akt) .
Sistema hematopoyético
El G-CSF también es un potente inductor de la movilización de células madre hematopoyéticas (HSC) desde la médula ósea hacia el torrente sanguíneo, aunque se ha demostrado que no afecta directamente a los progenitores hematopoyéticos que se movilizan. [7]
Neuronas
El G-CSF también puede actuar sobre las células neuronales como factor neurotrófico. De hecho, su receptor es expresado por neuronas en el cerebro y la médula espinal. La acción del G-CSF en el sistema nervioso central es inducir la neurogénesis , aumentar la neuroplasticidad y contrarrestar la apoptosis . [8] [9] Estas propiedades se encuentran actualmente bajo investigación para el desarrollo de tratamientos de enfermedades neurológicas como la isquemia cerebral .

Genética

El gen del G-CSF se encuentra en el cromosoma 17 , locus q11.2-q12. Nagata y col. encontraron que el gen GCSF tiene 4 intrones , y que 2 polipéptidos diferentes se sintetizan a partir del mismo gen mediante empalme diferencial de ARNm. [10]

Los 2 polipéptidos se diferencian por la presencia o ausencia de 3 aminoácidos. Los estudios de expresión indican que ambos tienen una auténtica actividad de GCSF.

Se cree que la estabilidad del ARNm de G-CSF está regulada por un elemento de ARN llamado elemento desestabilizador de bucle de tallo del factor G-CSF .

Uso medico

Neutropenia inducida por quimioterapia

La quimioterapia puede causar mielosupresión y niveles inaceptablemente bajos de glóbulos blancos ( leucopenia ), lo que hace que los pacientes sean susceptibles a infecciones y sepsis . G-CSF estimula la producción de granulocitos , un tipo de glóbulo blanco. En oncología y hematología , se usa una forma recombinante de G-CSF con ciertos pacientes con cáncer para acelerar la recuperación y reducir la mortalidad por neutropenia después de la quimioterapia , lo que permite regímenes de tratamiento de mayor intensidad. [11] Se administra a pacientes oncológicos por vía subcutánea o intravenosa. [12]Se ha desarrollado un modelo QSP de producción de neutrófilos y un modelo PK / PD de un fármaco quimioterapéutico citotóxico (Zalypsis) para optimizar el uso de G-CSF en regímenes de quimioterapia con el objetivo de prevenir la neutropenia leve. [13]

El G-CSF se probó por primera vez como terapia para la neutropenia inducida por quimioterapia en 1988. El tratamiento fue bien tolerado y se observó un aumento dependiente de la dosis en los neutrófilos circulantes. [14]

Un estudio en ratones ha demostrado que el G-CSF puede disminuir la densidad mineral ósea . [15]

Se ha demostrado que la administración de G-CSF atenúa la pérdida de telómeros asociada con la quimioterapia. [dieciséis]

Uso en neutropenia inducida por fármacos

La neutropenia puede ser un efecto secundario grave de la clozapina , un medicamento antipsicótico en el tratamiento de la esquizofrenia . El G-CSF puede restaurar el recuento de neutrófilos. Después de volver a los valores iniciales después de suspender el medicamento, a veces se puede volver a desafiar de manera segura con el uso adicional de G-CSF. [17] [18]

Antes de la donación de sangre

El G-CSF también se usa para aumentar el número de células madre hematopoyéticas en la sangre del donante antes de la recolección mediante leucocitaféresis para su uso en el trasplante de células madre hematopoyéticas . Para este propósito, el G-CSF parece ser seguro durante el embarazo durante la implantación , así como durante el segundo y tercer trimestre . [19] Se debe suspender la lactancia durante 3 días después de la administración de LCR para permitir su eliminación de la leche. [19] Las personas a las que se les han administrado factores estimulantes de colonias no tienen un riesgo más alto de leucemia que las personas a las que no. [19]

Trasplantes de células madre

También se puede administrar G-CSF al receptor en el trasplante de células madre hematopoyéticas , para compensar los regímenes de acondicionamiento . [dieciséis]

Efecto secundario

La enfermedad de la piel, el síndrome de Sweet, es un efecto secundario conocido del uso de este medicamento. [20]

Historia

El factor estimulante de colonias de granulocitos de ratón (G-CSF) fue reconocido y purificado por primera vez en el Instituto Walter y Eliza Hall , Australia en 1983, [21] y la forma humana fue clonada por grupos de Japón y Alemania / Estados Unidos en 1986. [10 ] [22]

La FDA aprobó el primer biosimilar de Neulasta en junio de 2018. Lo fabrica Mylan y se vende como Fulphila. [23]

Variantes farmacéuticas

El G-CSF humano recombinante (rhG-CSF) sintetizado en un sistema de expresión de E. coli se denomina filgrastim . La estructura de filgrastim difiere ligeramente de la estructura de la glicoproteína natural. La mayoría de los estudios publicados han utilizado filgrastim.

Filgrastim fue comercializado por primera vez por Amgen con la marca Neupogen . Varias versiones biogenéricas ahora también están disponibles en mercados como Europa y Australia. Filgrastim (Neupogen) y PEG-filgrastim (Neulasta) son dos formas disponibles comercialmente de rhG-CSF. La forma de PEG ( polietilenglicol ) tiene una vida media mucho más larga , lo que reduce la necesidad de inyecciones diarias.

Otra forma de rhG-CSF llamada lenograstim se sintetiza en las células de ovario de hámster chino (células CHO). Como se trata de un sistema de expresión de células de mamíferos, el lenograstim es indistinguible del G-CSF humano natural de 174 aminoácidos. Aún no se han identificado consecuencias clínicas o terapéuticas de las diferencias entre filgrastim y lenograstim, pero no hay estudios comparativos formales.

Investigar

El G-CSF, cuando se administra poco después de la exposición a la radiación, puede mejorar los recuentos de glóbulos blancos y se almacena para su uso en incidentes de radiación. [24] [25]

Mesoblast planeó en 2004 usar G-CSF para tratar la degeneración cardíaca inyectándolo en el torrente sanguíneo, más SDF (factor derivado de células estromales) directamente en el corazón. [26]

Se ha demostrado que el G-CSF reduce la inflamación , reduce la carga de beta amiloide y revierte el deterioro cognitivo en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer . [27]

Debido a sus propiedades neuroprotectoras, el G-CSF se encuentra actualmente en investigación para la isquemia cerebral en una fase clínica IIb [28] y se han publicado varios estudios piloto clínicos para otras enfermedades neurológicas como la esclerosis lateral amiotrófica [29]. Una combinación de G-CSF humano y se ha demostrado que las células de la sangre del cordón umbilical reducen el deterioro de la lesión cerebral traumática crónica en ratas. [30]

Ver también

  • Pegilación

Referencias

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enlaces externos

  • Granulocitos + factor + estimulante de colonias en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P09919 (factor estimulante de colonias de granulocitos) en el PDBe-KB .
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