Antagonista H 2
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Modelo de bola y palo de cimetidina , el antagonista prototípico del receptor H 2 .

H 2 antagonistas , a veces referido como AR H2 [1] y también llamados H 2 bloqueadores , son una clase de medicamentos que bloquean la acción de la histamina en la histamina H 2 receptores de las células parietales en el estómago . Esto disminuye la producción de ácido estomacal . Los antagonistas de H2 se pueden utilizar en el tratamiento de la dispepsia , úlceras pépticas y enfermedad por reflujo gastroesofágico . Han sido superados por los inhibidores de la bomba de protones.(PPI); Se encontró que el omeprazol PPI era más eficaz tanto para curar como para aliviar los síntomas de las úlceras y la esofagitis por reflujo que los bloqueadores H 2 ranitidina y cimetidina . [2]

Los antagonistas de H 2 son un tipo de antihistamínico , aunque en el uso común el término "antihistamínico" a menudo se reserva para los antagonistas de H 1 , que alivian las reacciones alérgicas . Al igual que los antagonistas H 1 , algunos antagonistas H 2 funcionan como agonistas inversos en lugar de antagonistas del receptor , debido a la actividad constitutiva de estos receptores. [3]

El antagonista prototípico H 2 , llamado cimetidina , fue desarrollado por Sir James Black [4] en Smith, Kline & French - ahora GlaxoSmithKline - a mediados o finales de la década de 1960. Se comercializó por primera vez en 1976 y se vendió con el nombre comercial Tagamet , que se convirtió en el primer fármaco de gran éxito . El uso de relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR) condujo al desarrollo de otros agentes, comenzando con la ranitidina , vendida primero como Zantac , que tiene menos efectos adversos e interacciones farmacológicas y es más potente.

Recuerde, los bloqueadores H 2 , que terminan en "-tidina", no son lo mismo que los antagonistas del receptor H 1 , que alivian los síntomas de la alergia. [5]

Miembros de la clase

Es posible que esta lista no sea exhaustiva.
  • cimetidina
  • ranitidina (retirada en EE. UU., suspendida en la UE y Australia por contaminación carcinógena en el proceso de fabricación)
  • famotidina
  • nizatidina
  • roxatidina
  • lafutidina
  • lavoltidina (descontinuado como carcinógeno)
  • niperotidina (retirada por causar daño hepático)

Historia y desarrollo

La cimetidina fue el antagonista prototípico del receptor H 2 de histamina a partir del cual se desarrollaron fármacos posteriores. La cimetidina fue la culminación de un proyecto en Smith, Kline & French (SK&F; ahora GlaxoSmithKline) por James W. Black , C. Robin Ganellin y otros para desarrollar un antagonista del receptor de histamina que suprimiría la secreción de ácido del estómago.

En 1964, se supo que la histamina estimulaba la secreción de ácido del estómago y también que los antihistamínicos tradicionales no tenían ningún efecto sobre la producción de ácido. A partir de estos hechos, los científicos de SK&F postularon la existencia de dos tipos diferentes de receptores de histamina. Designaron al que actúan los antihistamínicos tradicionales como H 1 , y al que actúa la histamina para estimular la secreción de ácido del estómago como H 2 .

El equipo de SK&F utilizó un proceso de diseño clásico a partir de la estructura de la histamina. Se sintetizaron cientos de compuestos modificados en un esfuerzo por desarrollar un modelo del receptor H 2 entonces desconocido . El primer avance fue N α -guanylhistamine, un H parcial 2 antagonista de los receptores. A partir de esta ventaja, el modelo de receptor se refinó aún más, lo que finalmente condujo al desarrollo de burimamida , una específica antagonista competitivo en el H 2 receptor. Burimamida es 100 veces más potente que el N α -guanylhistamine, lo que demuestra su eficacia en el H 2 receptor.

La potencia de la burimamida todavía era demasiado baja para la administración oral. Y los esfuerzos para mejorar aún más la estructura, basados ​​en la modificación de la estructura en el estómago debido a la constante de disociación ácida del compuesto, llevaron al desarrollo de metiamida . La metiamida fue un agente eficaz; sin embargo, se asoció con una nefrotoxicidad y agranulocitosis inaceptables . Se propuso que la toxicidad provenía del grupo de la tiourea y se investigaron análogos de guanidina similares hasta el descubrimiento de la cimetidina, que se convertiría en el primer antagonista H 2 clínicamente exitoso .

La ranitidina (nombre comercial común Zantac) fue desarrollada por Glaxo (ahora también GlaxoSmithKline ), en un esfuerzo por igualar el éxito de Smith, Kline & French con cimetidina. La ranitidina también fue el resultado de un proceso racional de diseño de fármacos que utilizaba el modelo bastante refinado del receptor de histamina H 2 y las relaciones cuantitativas estructura-actividad ( QSAR ). Glaxo perfeccionó aún más el modelo reemplazando el anillo de imidazol de cimetidina con un anillo de furano con un sustituyente que contiene nitrógeno y, al hacerlo, desarrolló ranitidina, que se encontró que tenía un perfil de tolerabilidad mucho mejor (es decir, menos reacciones adversas a los medicamentos), acción más duradera y diez veces la actividad de la cimetidina.

La ranitidina se introdujo en 1981 y fue el medicamento recetado más vendido en el mundo en 1988. Desde entonces, los antagonistas de los receptores H 2 han sido reemplazados en gran medida por los inhibidores de la bomba de protones (IBP), aún más efectivos, y el omeprazol se convirtió en el medicamento más vendido para muchos. años.

Farmacología

Los H 2 antagonistas son antagonistas competitivos de la histamina en de la célula parietal H 2 receptor . Suprimen la secreción normal de ácido por las células parietales y la secreción de ácido estimulada por la comida. Lo logran mediante dos mecanismos: la histamina liberada por las células ECL en el estómago se bloquea para que no se una a los receptores H 2 de las células parietales , que estimulan la secreción de ácido; por lo tanto, otras sustancias que promueven la secreción de ácido (como la gastrina y la acetilcolina ) tienen un efecto reducido sobre las células parietales cuando los receptores H 2 están bloqueados.

Uso clínico

Los médicos utilizan antagonistas de H 2 en el tratamiento de afecciones gastrointestinales relacionadas con el ácido , que incluyen: [6]

  • Enfermedad de úlcera péptica (PUD)
  • Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE / ERGE)
  • Dispepsia
  • Prevención de la úlcera por estrés (una indicación específica de ranitidina)
  • Prevención de la neumonitis por aspiración durante la cirugía. Los antagonistas H 2 orales reducen la acidez y el volumen gástricos y han demostrado reducir la frecuencia de neumonitis por aspiración; sin embargo, este beneficio de aspiración no se ha demostrado con antagonistas H 2 IV . [7]

Las personas que sufren de acidez estomacal poco frecuente pueden tomar antiácidos o antagonistas de los receptores H 2 para el tratamiento. Los antagonistas H 2 ofrecen varias ventajas sobre los antiácidos, incluida una duración de acción más prolongada (6 a 10 horas frente a 1 a 2 horas para los antiácidos), mayor eficacia y capacidad para usarse profilácticamente antes de las comidas para reducir la posibilidad de que se produzca pirosis. Inhibidores de la bomba de protones, sin embargo, son el tratamiento preferido para erosiva esofagitis ya que se han demostrado para promover la curación mejor que H 2 antagonistas. [ cita requerida ]

Efectos adversos

Los antagonistas de H2 son, en general, bien tolerados, excepto la cimetidina, en la que todas las siguientes reacciones adversas al fármaco (RAM) son comunes . Las reacciones adversas infrecuentes incluyen hipotensión . Las reacciones adversas raras incluyen: dolor de cabeza , cansancio, mareos, confusión, diarrea , estreñimiento y sarpullido. [6] Además, la ginecomastia se presentó en 0,1% a 0,5% de los hombres tratados por afecciones no hipersecretoras con cimetidina durante 1 mes o más y en aproximadamente 2% de los hombres tratados por afecciones hipersecretoras patológicas; en incluso menos hombres, la cimetidina también puede causar pérdida de la libido e impotencia , todos los cuales son reversibles al suspender el tratamiento. [8]

Una revisión de 31 estudios encontró que el riesgo general de neumonía es aproximadamente 1 de cada 4 más alto entre los usuarios de antagonistas H 2 . [9]

Interacciones con la drogas

Fórmula esquelética de famotidina . A diferencia de la cimetidina, la famotidina no tiene interacciones significativas con otros fármacos.

Con respecto a la farmacocinética , la cimetidina en particular interfiere con algunos de los mecanismos corporales de metabolismo y eliminación de fármacos a través de la vía del citocromo P450 (CYP) del hígado . Para ser específicos, la cimetidina es un inhibidor de las enzimas P450 CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP3A4 . Al reducir el metabolismo de los fármacos a través de estas enzimas, la cimetidina puede aumentar sus concentraciones séricas a niveles tóxicos . Muchos fármacos se ven afectados, como warfarina , teofilina ,fenitoína , lidocaína , quinidina , propranolol , labetalol , metoprolol , metadona , antidepresivos tricíclicos , algunas benzodiazepinas , bloqueantes de los canales de calcio dihidropiridínicos , sulfonilureas , metronidazol , [10] y algunas drogas recreativas como etanol y metilendioximetanfetamina .

Es menos probable que los antagonistas de los receptores H 2 desarrollados más recientemente alteren el metabolismo del CYP. La ranitidina no es un inhibidor de CYP tan potente como la cimetidina, aunque todavía comparte varias de las interacciones de esta última (como con warfarina, teofilina, fenitoína, metoprolol y midazolam). [11] La famotidina tiene un efecto insignificante sobre el sistema CYP y parece no tener interacciones significativas. [10]

Referencias

  1. ^ Francis KL Chan (21 de abril de 2017). "Estudio ASP (PPI_H2RA)-H2RA versus PPI para la prevención de HDA recurrente en usuarios de alto riesgo de AAS en dosis bajas" . ClinicalTrials.gov . Consultado el 1 de noviembre de 2017 .
  2. ^ Eriksson S, Långström G, Rikner L, Carlsson R, Naesdal J (1995). "Omeprazol y antagonistas de los receptores H2 en el tratamiento agudo de la úlcera duodenal, úlcera gástrica y esofagitis por reflujo: un metanálisis". Eur J Gastroenterol Hepatol . 7 (5): 467–75. PMID 7614110 . . Se publicó una corrección en European Journal of Gastroenterology & Hepatology 1996; 8: 192.
  3. ^ Panula P, Chazot PL, Cowart M, et al. (2015). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. XCVIII. Receptores de Histamina" . Revisiones farmacológicas . 67 (3): 601–55. doi : 10.1124 / pr.114.010249 . PMC 4485016 . PMID 26084539 .  
  4. ^ "Sir James W. Black - biográfico" . Nobelprize.org . Consultado el 7 de abril de 2015 .
  5. ^ Kester, Mark; Karpa, Kelly D .; Vrana, Kent E. (2012). "Farmacología gastrointestinal". Farmacología de revisión integrada de Elsevier . págs. 173–180. doi : 10.1016 / B978-0-323-07445-2.00011-2 . ISBN 9780323074452.
  6. ↑ a b Rossi S (Ed.) (2005). Manual de medicamentos de Australia 2005. Adelaide: Manual de medicamentos de Australia. ISBN 0-9578521-9-3 . [ página necesaria ] 
  7. ^ Miller, Ronal D; Eriksson, Lars; Fleisher, Lee A; Wiener-Kronish, Jeanine P (25 de noviembre de 2014). Manejo de la vía aérea con anestesia de Miller en el adulto (8ª ed.). Elsevier. págs. 1647-1681.
  8. ^ Drugs.com "Efectos secundarios de la cimetidina"
  9. ^ Eom CS, Jeon CY, Lim JW, Cho EG, Park SM, Lee KS (2011). "Uso de fármacos supresores de ácido y riesgo de neumonía: una revisión sistemática y metanálisis" . CMAJ . 183 (3): 310–9. doi : 10.1503 / cmaj.092129 . PMC 3042441 . PMID 21173070 .   (razón de posibilidades ajustada [OR] 1,22)
  10. ↑ a b Humphries TJ, Merritt GJ (agosto de 1999). "Artículo de revisión: interacciones farmacológicas con agentes utilizados para tratar enfermedades relacionadas con el ácido" . Farmacología y Terapéutica Alimentaria . 13 Supl. 3: 18-26. doi : 10.1046 / j.1365-2036.1999.00021.x . PMID 10491725 . 
  11. ^ Kirch W, Hoensch H, Janisch HD (1984). "Interacciones y no interacciones con ranitidina". Farmacocinética clínica . 9 (6): 493–510. doi : 10.2165 / 00003088-198409060-00002 . PMID 6096071 . 
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