El angioedema hereditario ( AEH ) es un trastorno que provoca ataques recurrentes de hinchazón intensa . [3] La hinchazón afecta con mayor frecuencia los brazos, las piernas, la cara, el tracto intestinal y las vías respiratorias. [3] Si el tracto intestinal se ve afectado, pueden producirse dolor abdominal y vómitos . [1] La inflamación de las vías respiratorias puede provocar su obstrucción y dificultad para respirar. [1] Sin tratamiento preventivo , los ataques suelen ocurrir cada dos semanas y duran unos días. [3]
Angioedema hereditario | |
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Otros nombres | Edema angioneurótico hereditario (HANE), [1] edema angioneurótico familiar [2] |
Mano derecha hinchada durante un ataque de angioedema hereditario. | |
Especialidad | Hematología |
Síntomas | Ataques recurrentes de hinchazón severa [3] |
Inicio habitual | Infancia [3] |
Duración | Los ataques duran unos días [3] |
Tipos | Tipo I, II, III [3] |
Causas | Trastorno genético ( autosómico dominante ) [3] |
Método de diagnóstico | Medición de los niveles de inhibidor de C4 y C1 . [2] |
Diagnóstico diferencial | Obstrucción intestinal , otros tipos de angioedema [2] |
Prevención | Inhibidor de C1 [1] |
Tratamiento | Atención de apoyo , medicamentos [1] |
Medicamento | Inhibidor de C1 , ecallantide , icatibant [1] |
Pronóstico | 25% de riesgo de muerte si las vías respiratorias están afectadas (sin tratamiento) [2] |
Frecuencia | ~ 1 en 50.000 [3] |
Hay tres tipos principales de AEH. [3] Los tipos I y II son causados por una mutación en el gen SERPING1 , que produce la proteína inhibidora de C1, mientras que el tipo III a menudo se debe a una mutación en el gen F12 (factor XII). [3] El resultado es un aumento de los niveles de bradicinina , que promueve la hinchazón. [3] La afección puede heredarse de los padres de una persona de manera autosómica dominante o presentarse como una nueva mutación. [3] Los desencadenantes de un ataque pueden incluir un trauma menor o estrés, pero los ataques a menudo ocurren sin ningún evento previo obvio. [3] El diagnóstico de los tipos I y II se basa en la medición de los niveles de inhibidor de C4 y C1. [2]
El manejo de HAE implica esfuerzos para prevenir ataques y el tratamiento de ataques si ocurren. [1] Durante un ataque, es posible que se requieran cuidados de apoyo , como líquidos por vía intravenosa y soporte para las vías respiratorias. [1] medicamentos inhibidor de C1 se pueden utilizar tanto para la prevención y el tratamiento, mientras que ecallantide y icatibant se pueden utilizar para los ataques agudos de tratar. [1]
El AEH afecta aproximadamente a 1 de cada 50.000 personas. [3] La afección generalmente se nota por primera vez en la niñez. [3] Los tipos I y II afectaron a mujeres y hombres por igual, [4] mientras que el tipo III afecta a mujeres con más frecuencia que a hombres. [2] Cuando se afectan las vías respiratorias, sin tratamiento, el riesgo de muerte es de aproximadamente 25%. [2] Con tratamiento, los resultados son generalmente buenos. [2] La condición fue descrita por primera vez en 1888 por el médico canadiense William Osler . [5]
Signos y síntomas
Las personas diagnosticadas con angioedema hereditario tienen hinchazón recurrente en las extremidades, genitales , cara , labios , laringe o tracto gastrointestinal . Algunos pacientes describen una sensación de plenitud pero no dolor ni picazón en el área afectada, excepto aquellos con hinchazón abdominal que a menudo experimentan dolor abdominal agudo. Otros experimentan una cantidad intensa de dolor, descrito como irradiado desde el hueso hacia afuera junto con una picazón intensa justo debajo de la piel y un calor intenso, independientemente del área objetivo.
Los casos de hinchazón alrededor de la garganta o la laringe pueden causar dificultades para respirar si la hinchazón obstruye las vías respiratorias. Se sabe que esto causa una gran cantidad de muertes en las personas afectadas por el trastorno. Los episodios que atacan el tracto gastrointestinal pueden causar una serie de complicaciones, incluida la deshidratación por no poder retener nada (lo que, dependiendo de la duración del episodio, puede resultar fatal). Síntomas de hinchazón del tracto gastrointestinal que incluyen vómitos violentos, dolor intenso en la sección media, deshidratación y agotamiento intenso.
Algunas personas que padecen AEH experimentan ataques "errantes". Estos ataques se centrarán en una extremidad. Por ejemplo: si la mano de la víctima se hincha, pasará por el ciclo normal de hinchazón antes de "transferirse" a la extremidad de conexión (en este caso de la muñeca al antebrazo) o pasar a la mano opuesta. Las personas que padecen este síntoma pueden encontrar que sus episodios duran más y pueden encontrar sus desencadenantes más difíciles de rastrear.
Herencia
Debido a que el AEH es una enfermedad autosómica dominante , no hay diferencia de sexo en la transmisión y ambos sexos tienen la misma probabilidad de recibir el gen mutado de sus padres. En un ejemplo, un padre (individuo A) con un gen mutado para HAE, tiene la enfermedad mientras que su esposa (individuo B) tiene 2 copias no mutadas del gen inhibidor de C1 y no tiene la enfermedad. La posibilidad de un cruce entre ellos da las posibilidades como se muestra: dos de sus descendientes tendrán la enfermedad (AEH) mientras que los otros no. [6] [7]
El padre afectado que tiene AEH tiene una mutación en uno de sus genes (C1-INH). Cada uno de sus hijos, independientemente del sexo, tendrá un 50% de posibilidades de heredar el gen C1-INH mutado de él. El HAE generalmente se conoce como una condición "dominante" porque solo se necesita una mutación en uno de los dos genes C1-INH en un portador para causar la enfermedad. [8] [9]
La prevalencia del AEH es relativamente baja: entre 1 de cada 10.000 y 1 de cada 50.000 personas. La mayoría de las personas con AEH adquieren una mutación del inhibidor de la esterasa C1 (C1-INH) de uno de sus padres. Un padre con HAE generalmente tiene un 50% de probabilidad de transmitir esta condición a uno de sus hijos de cualquier sexo, como se muestra en la figura (Herencia HEA). Las personas sin antecedentes previos de AE pueden adquirir AEH por cambios espontáneos en el espermatozoide o el óvulo. En una revisión de pacientes que no tienen antecedentes de AEH en su familia, pero que tienen niveles relativamente bajos de C1-INH mutado con angioedema persistente, el 25% de los pacientes nuevos que tenían AEH tenían cambios de C1-INH que no muestran signos. de la herencia.
Diagnóstico
C4 ( C ) | FB ( A ) | C3 | CH50 | Condiciones |
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· | ↓ | ↓ | ↓ | PSG , C3 NeF AA |
↓ | · | ↓ | · | HAE , C4D |
· | · | · | ↓ | TCPD |
↓ | · / ↓ | ↓ | ↓ | LES |
↑ | ↑ | ↑ | ↑ | inflamación |
Reconocer el AEH a menudo es difícil debido a la amplia variabilidad en la expresión de la enfermedad. El curso de la enfermedad es diverso e impredecible, incluso dentro de un solo paciente durante su vida. Esta enfermedad puede ser similar en su presentación a otras formas de angioedema que resultan de alergias u otras condiciones médicas, pero es significativamente diferente en causa y tratamiento. Cuando el AEH se diagnostica erróneamente como una alergia, por lo general se trata con esteroides y epinefrina, fármacos que suelen ser ineficaces en el tratamiento de un episodio de AEH. Otros diagnósticos erróneos han resultado en una cirugía exploratoria innecesaria para pacientes con hinchazón abdominal y otros pacientes con AEH informan que su dolor abdominal fue diagnosticado erróneamente como psicosomático.
El AEH representa solo una pequeña fracción de todos los casos de angioedema. Para evitar consecuencias potencialmente fatales como la obstrucción de las vías respiratorias superiores y la cirugía abdominal innecesaria, no se puede dejar de enfatizar la importancia de un diagnóstico correcto. [10]
Se debe considerar el AEH si un paciente presenta:
- Angioedema recurrente (sin urticaria)
- Episodios recurrentes de dolor abdominal y vómitos.
- Edema laríngeo
- Antecedentes familiares positivos de angioedema [11] [12]
Se puede usar un análisis de sangre, idealmente tomado durante un episodio, para diagnosticar la afección. Medir: factor de complemento sérico 4 (C4), proteína antigénica del inhibidor de C1 (C1-INH), nivel funcional del inhibidor de C1 (C1-INH) si está disponible. El análisis de los niveles de inhibidor de C1 del complemento puede desempeñar un papel en el diagnóstico. C4 y C2 son componentes complementarios.
Tipos
Hay tres tipos de deficiencia del inhibidor de C1: [13]
El HAE tipo I es causado principalmente por una deficiencia en las proteínas sanguíneas ( inhibidores de la esterasa C1 ) que normalmente suprimen la activación del sistema del complemento . La sobreestimulación resultante de este sistema conduce a la producción de anafilatoxinas inflamatorias , que afectan el flujo de fluidos corporales entre el sistema vascular y los tejidos corporales. Esta deficiencia es responsable de aproximadamente 80 a 85% de los casos.
El AEH tipo II es una forma menos frecuente de este trastorno y representa el 15-20% de los casos. En este tipo, se producen proteínas inhibidoras de C1 atípicas que son menos capaces de suprimir la activación del sistema del complemento. Al igual que el HAE tipo I, esto da como resultado una sobreestimulación de este sistema.
El AEH tipo III es poco común y solo se ha documentado recientemente. A diferencia de los tipos I y II, esta forma no parece estar relacionada con la deficiencia del inhibidor de C1. Este tipo afecta principalmente a mujeres y parece estar influenciado por el contacto con estrógenos y también por la terapia de reemplazo hormonal (por ejemplo, anticonceptivos orales). Su patogenia se atribuye al aumento de la actividad de la enzima quininogenasa, que conduce a un aumento de los niveles de bradicinina . Otros pacientes con AEH tipo III tienen alteraciones en el gen F12, que codifica una proteína que participa en la coagulación sanguínea . [14] Algunos pacientes con AEH tipo III tienen una mutación en el gen F12 que produce una proteína involucrada en la coagulación de la sangre. [15] Debido a los resultados de una prueba genética en 4 familias alemanas afectadas, se cree que este tipo de afección es causada por un gen que causa la enfermedad en el cromosoma 5q.35.2-q35.3. [dieciséis]
Prevención
El tratamiento con inhibidores de la ECA está contraindicado en esta afección, ya que estos fármacos pueden provocar acumulación de bradicinina, que puede precipitar episodios de enfermedad. [17] [18]
A largo plazo
Las personas en las que los episodios ocurren al menos una vez al mes o que tienen un alto riesgo de desarrollar edema laríngeo requieren una prevención a largo plazo. Hay varios ensayos clínicos de fase III que abordan la profilaxis y la terapia del AEH. Estos han llevado a la concesión de licencias de pdC1INH en muchas partes del mundo; antagonistas del receptor de bradicinina ( icatibant ) en Europa; inhibidores de calicreína ( ecallantide y lanadelumab ) en los Estados Unidos; y terapia de reemplazo de C1-INH recombinante (rhC1INH; conestat alfa) en Europa. Se ha demostrado que el ácido tranexámico es una terapia relativamente ineficaz. La profilaxis con danazol sigue siendo una opción, pero los agentes terapéuticos ahora se utilizan más para la profilaxis debido a los efectos adversos del danazol. [19] Para las personas que requieren profilaxis a largo plazo, la terapia en el hogar, que permite a las personas autoadministrarse el producto, se considera una parte integral para permitir a los pacientes una calidad de vida normal.
En 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de EE . UU. Aprobó lanadelumab , un anticuerpo monoclonal inyectable , para prevenir ataques de AEH de tipos I y II en pacientes mayores de 12 años. Lanadelumab inhibe la enzima plasmática calicreína , que libera las cininas bradiquinina y calidina de sus precursores cininógenos. y se produce en exceso en individuos con HAE tipos I y II. [20] [21]
Berotralstat fue aprobado en Estados Unidos en diciembre de 2020, para la prevención de ataques de angioedema hereditario en personas mayores de doce años. [22] [23]
Término corto
La prevención a corto plazo normalmente se administra antes de la cirugía o el tratamiento dental. En Alemania, el concentrado de C1-INH se usa para esto y se administra de 1 a 1,5 horas antes del procedimiento. En países donde el concentrado de inhibidor de C1 no está disponible o solo está disponible en caso de emergencia (edema laríngeo), el tratamiento con andrógenos en dosis altas se administra durante 5-7 días.
Gestión
El objetivo del tratamiento agudo es detener la progresión del edema lo más rápido posible, lo que puede salvar la vida, especialmente si la inflamación está en la laringe . En Alemania, la mayor parte del tratamiento agudo consiste en un concentrado de inhibidor de C1 procedente de sangre de un donante, que debe administrarse por vía intravenosa; sin embargo, en la mayoría de los países europeos, el concentrado de inhibidor de C1 solo está disponible para pacientes que participan en programas especiales. En situaciones de emergencia en las que no se dispone de concentrado de inhibidor de C1, se puede utilizar plasma fresco congelado (PFC) como alternativa, ya que también contiene inhibidor de C1.
Otras modalidades de tratamiento pueden estimular la síntesis del inhibidor de C1 o reducir el consumo de inhibidor de C1. El inhibidor de C1 purificado, derivado de sangre humana, se ha utilizado en Europa desde 1979. En la actualidad, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE . UU. Dispone de varios tratamientos con inhibidor de C1 y en Canadá hay dos productos inhibidores de C1. Berinert P (CSL Behring), que está pasteurizado, fue aprobado por la FDA en 2009 para ataques agudos. Cinryze (ViroPharma), que está nanofiltrado, fue aprobado por la FDA en 2008 para la profilaxis. Ruconest (Pharming) es un inhibidor de C1 recombinante aprobado en los EE. UU. Y Europa que no conlleva el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas debido a patógenos transmitidos por la sangre humana. [24]
El medicamento ecallantide inhibe la calicreína plasmática y fue aprobado por la FDA (pero no en Europa) para ataques agudos en 2009. Icatibant inhibe el receptor de bradicinina B2 y fue aprobado en Europa y EE. UU. [24] [25] En el AEH, es posible que en el futuro deban evitarse los estímulos específicos que previamente han conducido a ataques. No responde a antihistamínicos , corticosteroides ni epinefrina .
Pronóstico
Aproximadamente el 25% de los afectados muere en las dos primeras décadas de vida, principalmente por falta de tratamiento. [26]
Epidemiología
Los datos sobre la epidemiología del angioedema son limitados. La incidencia de AEH es una de cada 10.000 a 50.000 personas en los Estados Unidos y Canadá. Las tasas de mortalidad se estiman en 15 a 33%, como resultado principalmente del edema laríngeo y la asfixia. El AEH conduce a entre 15.000 y 30.000 visitas al servicio de urgencias por año. [27] [28]
sociedad y Cultura
Existen asociaciones nacionales de pacientes con AEH y sus familias en varios países del mundo. Estas asociaciones nacionales son miembros de la organización global HAEi - Organización Internacional de Pacientes para Deficiencias del Inhibidor C1. HAEi se dedica a crear conciencia sobre las deficiencias del inhibidor de C1 en todo el mundo. Es una red internacional sin fines de lucro establecida para promover la cooperación, la coordinación y el intercambio de información entre los especialistas en AEH y las asociaciones nacionales de pacientes con AEH con el fin de ayudar a facilitar la disponibilidad de un diagnóstico y tratamiento eficaces de las deficiencias del inhibidor de C1 en todo el mundo. [29]
Assistance Fund Inc. es una organización estadounidense sin fines de lucro que ofrece asistencia para el copago de medicamentos que tratan el HAE y está abierta a cualquier ciudadano estadounidense o inmigrante que tenga seguro.
Lisa Sanders describió una vez en su columna del New York Times un caso misterioso de angioedema hereditario causado por píldoras anticonceptivas [30].
Investigar
Actualmente se encuentra en curso el desarrollo clínico de varios principios activos nuevos, que intervienen en el proceso de la enfermedad de diferentes formas.
Pharming Group NV anunció el 24 de junio de 2010 que la Agencia Europea de Medicamentos había adoptado una opinión positiva sobre el conestat alfa (nombre comercial Ruconest), un inhibidor de C1 para el tratamiento de los ataques de angioedema agudo. [31]
La ecallantida , un péptido inhibidor de la calicreína , ha recibido el estatus de huérfano por AEH y ha mostrado resultados positivos en los ensayos de fase III. [32]
Icatibant (comercializado como Firazyr) es un antagonista selectivo del receptor de bradicinina , que fue aprobado en Europa y fue aprobado en los EE. UU. Por la FDA en agosto de 2011. [33] Después de los resultados iniciales límite, este medicamento demostró ser efectivo en ensayos de fase III . [34] Cinryze fue aprobado por la FDA en octubre de 2008. [35]
Referencias
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enlaces externos
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