La heparanasa , también conocida como HPSE , es una enzima que actúa tanto en la superficie celular como dentro de la matriz extracelular para degradar moléculas poliméricas de heparán sulfato en oligosacáridos de cadena más corta . [5] [6]
La proteína se sintetiza originalmente en forma de proheparanasa inactiva de 65 kDa en el aparato de Golgi y se transfiere a endosomas / lisosomas tardíos para su transporte a la superficie celular. En el lisosoma se procesa proteolíticamente en su forma activa. El procesamiento proteolítico da como resultado la producción de tres productos,
Los fragmentos de 8 kDa y 50 kDa forman un heterodímero y es este heterodímero el que constituye la molécula de heparanasa activa. [7] La proteína enlazadora se llama así porque antes de su escisión une físicamente los fragmentos de proheparanasa de 8 kDa y 50 kDa. La escisión completa del péptido enlazador parece ser un requisito previo para la activación completa de la enzima heparanasa.
Las estructuras cristalinas tanto de la proheparanasa como de la heparanasa madura están disponibles, lo que demuestra que el péptido enlazador forma un gran dominio helicoidal que bloquea la interacción de las moléculas de sulfato de heparán con la heparanasa. [8] La eliminación del conector revela una hendidura extendida en la superficie de la enzima, que contiene el sitio activo de la heparanasa . [9]
La heparanasa tiene actividad de endoglicosidasa y escinde moléculas poliméricas de sulfato de heparán en sitios que están internos dentro de la cadena polimérica. [10] La enzima degrada el andamio de sulfato de heparán de la membrana basal y la matriz extracelular. También se asocia al proceso inflamatorio, al permitir la extravasación de linfocitos T activados. [11] En la fisiología de la superficie ocular, esta actividad funciona como un interruptor de encendido/apagado para el mitógeno prosecretor lacritina . La lacritina se une al proteoglicano sindecano-1 de heparán sulfato de la superficie celular solo en presencia de heparanasa activa. La heparanasa escinde parcial o completamente el sulfato de heparánpara exponer un sitio de unión en los 50 aminoácidos N-terminales de sindecan-1 . [12]
La penetración exitosa de la capa de células endoteliales que recubre la superficie interior de los vasos sanguíneos es un proceso importante en la formación de metástasis tumorales transmitidas por la sangre . Los proteoglicanos de sulfato de heparán son los principales constituyentes de esta capa y se ha demostrado que el aumento del potencial metastásico se corresponde con el aumento de la actividad heparanasa en varias líneas celulares . [13] [14] Debido a la contribución de la actividad heparanasa a la metástasis y también a la angiogénesis, la inhibición de la actividad heparanasa se considera un objetivo potencial para las terapias contra el cáncer. [15] [16]