Hipoxia tumoral
La hipoxia tumoral es la situación en la que las células tumorales se han visto privadas de oxígeno .. A medida que un tumor crece, rápidamente supera su suministro de sangre, dejando partes del tumor con regiones donde la concentración de oxígeno es significativamente más baja que en los tejidos sanos. Los microambientes hipóxicos en tumores sólidos son el resultado del consumo de oxígeno disponible dentro de 70 a 150 μm de la vasculatura del tumor por células tumorales que proliferan rápidamente, lo que limita la cantidad de oxígeno disponible para difundir más en el tejido tumoral. Con el fin de apoyar el crecimiento y la proliferación continuos en entornos hipóxicos desafiantes, se descubrió que las células cancerosas alteran su metabolismo. Además, se sabe que la hipoxia cambia el comportamiento celular y está asociada con la remodelación de la matriz extracelular y un aumento del comportamiento migratorio y metastásico. [1] [2]
Un cambio particular en el metabolismo, históricamente conocido como el efecto Warburg [3] da como resultado altas tasas de glucólisis en células cancerosas tanto normóxicas como hipóxicas . La expresión de los genes responsables de las enzimas glucolíticas y los transportadores de glucosa se ve reforzada por numerosos oncogenes, incluidos RAS, SRC y MYC. [4] [5]
Durante la progresión del cáncer, las células tumorales adquieren una reprogramación metabólica integral y la hipoxia tisular es una característica destacada de los tumores sólidos que conduce a cambios adaptativos del metabolismo celular. El factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α) es un activador transcripcional regulado por oxígeno clave, que desempeña un papel fundamental en la adaptación de las células tumorales a la hipoxia al regular al alza la transcripción de genes diana relacionados con múltiples procesos biológicos, incluida la supervivencia celular, la proliferación, angiogénesis y antiapoptosis. Se ha observado una expresión significativa de HIF1A en la mayoría de los tumores sólidos estudiados, que incluyen cánceres gástricos y de colon. [6]
Estos genes incluyen: familia de transportadores de solutos 2 ( GLUT1 ), hexoquinasa (HK), fosfoglucosa isomerasa (PGI), fosfofructoquinasa (PFKL), fructosa-bisfosfato aldolasa (ALDO), gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), fosfoglicerato quinasa (PGK ), fosfoglicerato mutasa (PGM), enolasa 1 (ENOA), piruvato quinasa (PK), piruvato deshidrogenasa quinasa , isoenzima 1 (PDK1) y lactato deshidrogenasa A (LDH-A). [7]
Además de las alteraciones en la concentración de oxígeno asociadas con microambientes hipóxicos, los gradientes de concentración de glucosa que se encuentran en los tumores también influyen en la tasa de glucólisis aeróbica y anaeróbica. Un elemento de respuesta a carbohidratos (ChoRE) es responsable de regular la expresión del gen de la enzima glucolítica en respuesta a las concentraciones cambiantes de glucosa a través de una interacción de unión en la misma secuencia de consenso que HIF-1. Las interacciones de HIF-1 y ChoRE con la secuencia de ADN 5'-RCGTG-3' conducen a una mayor expresión de los genes enumerados anteriormente. [8]
GLUT1 es un miembro de la familia de transportadores GLUT de 14 transportadores de hexosa responsables de facilitar el transporte de azúcares de hexosa a lo largo del gradiente de concentración. GLUT1 es el más abundantemente expresado de la familia que se cree que mantiene el transporte de glucosa basal en casi todos los tipos de células. Se ha demostrado que los niveles de GLUT1, en respuesta a condiciones hipóxicas, aumentan con los cambios en los niveles de ARNm y proteína. [9]Además, se ha demostrado que el transporte de GLUT1 aumenta en estas condiciones hipóxicas. Con la función de transportar azúcares desde el entorno extracelular al intracelular, GLUT1, junto con otros miembros de la familia GLUT, puede controlar la velocidad del metabolismo glucolítico celular. Tener un nivel aumentado de GLUT1, en el caso de tumores hipóxicos, aumenta el flujo de glucosa hacia las células, lo que permite una mayor tasa de glucólisis y, por lo tanto, mayores riesgos de metástasis (como se detalla a continuación). [10]
