Piruvato deshidrogenasa quinasa (también piruvato quinasa complejo deshidrogenasa , PDC quinasa , o PDK ; EC 2.7.11.2 ) es una quinasa de la enzima que actúa para inactivar la enzima piruvato deshidrogenasa por fosforilar usando ATP .
Piruvato deshidrogenasa quinasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.7.11.2 | |||||||
No CAS. | 2620256 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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La PDK participa así en la regulación del complejo piruvato deshidrogenasa del cual la piruvato deshidrogenasa es el primer componente. Tanto la PDK como el complejo piruvato deshidrogenasa se encuentran en la matriz mitocondrial de los eucariotas . El complejo actúa para convertir el piruvato (un producto de la glucólisis en el citosol ) en acetil-coA , que luego se oxida en las mitocondrias para producir energía, en el ciclo del ácido cítrico . Al regular a la baja la actividad de este complejo, la PDK disminuirá la oxidación del piruvato en las mitocondrias y aumentará la conversión de piruvato en lactato en el citosol.
La acción opuesta de la PDK, a saber, la desfosforilación y activación de la piruvato deshidrogenasa, es catalizada por una fosfoproteína fosfatasa llamada piruvato deshidrogenasa fosfatasa .
(La cinasa piruvato deshidrogenasa no debe confundirse con la cinasa 1 dependiente de fosfoinosítido , que a veces también se conoce como "PDK1").
Sitios de fosforilación
PDK puede fosforilar un residuo de serina en piruvato deshidrogenasa en tres sitios posibles. Alguna evidencia ha demostrado que la fosforilación en el sitio 1 desactivará casi por completo la enzima, mientras que la fosforilación en los sitios 2 y 3 tuvo solo una pequeña contribución a la inactivación del complejo. [1] Por lo tanto, es la fosforilación en el sitio 1 la responsable de la desactivación de la piruvato deshidrogenasa.
Isoenzimas
Hay cuatro isoenzimas conocidas de PDK en humanos:
La secuenciación primaria entre las cuatro isoenzimas se conserva con un 70% de identidad. Las mayores diferencias ocurren cerca del extremo N-terminal . [2]
PDK1 es el más grande de los cuatro con 436 residuos, mientras que PDK2, PDK3 y PDK4 tienen 407, 406 y 411 residuos respectivamente. Las isoenzimas tienen diferentes tasas de actividad y fosforilación en cada sitio. En el sitio 1 en orden de más rápido a más lento, PDK2> PDK4 ≈ PDK1> PDK3. Para el sitio 2, PDK3> PDK4> PDK2> PDK1. Solo PDK1 puede fosforilar el sitio 3. Sin embargo, se ha demostrado que estas actividades son sensibles a cambios leves en el pH, por lo que el microambiente de las isoenzimas PDK puede cambiar las velocidades de reacción. [3] [4]
También se ha demostrado que la abundancia de isoenzimas es específica de tejido . PDK1 es abundante en las células cardíacas . PDK3 es más abundante en los testículos . La PDK2 está presente en la mayoría de los tejidos pero baja en las células del bazo y del pulmón . La PDK4 se encuentra predominantemente en los tejidos del músculo esquelético y del corazón . [5]
Mecanismo
La piruvato deshidrogenasa se desactiva cuando la fosforila la PDK. Normalmente, el sitio activo de la piruvato deshidrogenasa está en una conformación estabilizada y ordenada sostenida por una red de enlaces de hidrógeno . Sin embargo, la fosforilación por PDK en el sitio 1 causa choques estéricos con otro residuo de serina cercano debido tanto al tamaño aumentado como a las cargas negativas asociadas con el residuo fosforilado. [6] Esto altera la red de enlaces de hidrógeno y altera la conformación de dos bucles de fosforilación. Estos bucles evitan el paso de acetilación reductora , deteniendo así la actividad general de la enzima. [7] Los cambios conformacionales y el mecanismo de desactivación de la fosforilación en los sitios 2 y 3 no se conocen en este momento.
Regulación
La piruvato deshidrogenasa quinasa es activada por ATP , NADH y acetil-CoA . Es inhibido por ADP , NAD + , CoA-SH y piruvato . [9]
Cada isoenzima responde a cada uno de estos factores de forma ligeramente diferente. NADH estimula la actividad de PDK1 en un 20% y la actividad de PDK2 en un 30%. NADH con acetil-CoA aumenta la actividad en estas enzimas en un 200% y 300% respectivamente. En condiciones similares, PDK3 no responde a NADH y es inhibida por NADH con acetil-CoA. PDK4 tiene un aumento de actividad del 200% con NADH, pero la adición de acetil-CoA no aumenta más la actividad. [5]
Relevancia de la enfermedad
Algunos estudios han demostrado que las células que carecen de insulina (o que son insensibles a la insulina) sobreexpresan PDK4. [10] Como resultado, el piruvato formado a partir de la glucólisis no se puede oxidar, lo que conduce a una hiperglucemia debido al hecho de que la glucosa en la sangre no se puede utilizar de manera eficiente. Por lo tanto, varios medicamentos se dirigen a PDK4 con la esperanza de tratar la diabetes tipo II . [11]
Se ha demostrado que PDK1 tiene una mayor actividad en las células cancerosas hipóxicas debido a la presencia de HIF-1 . PDK1 desvía el piruvato del ciclo del ácido cítrico y mantiene viva la célula hipóxica. [12] Por lo tanto, se ha sugerido la inhibición de PDK1 como una terapia antitumoral ya que PDK1 previene la apoptosis en estas células cancerosas. [13] De manera similar, se ha demostrado que PDK3 se sobreexpresa en líneas celulares de cáncer de colon. [14] Los tres inhibidores propuestos son AZD7545 y dicloroacetato, que se unen a PDK1, y Radicicol, que se une a PDK3. [15]
Las mutaciones en el gen PDK3 son una causa poco común de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X (CMTX6). [16] [17]
En perros, específicamente Doberman Pinschers , una mutación en el gen PDK4 se asocia con miocardiopatía dilatada (DCM). [18] [19] [20]
Referencias
- ^ Yeaman SJ, Hutcheson ET, Roche TE, Pettit FH, Brown JR, Reed LJ, Watson DC, Dixon GH (junio de 1978). "Sitios de fosforilación en piruvato deshidrogenasa de riñón y corazón bovino". Bioquímica . 17 (12): 2364–70. doi : 10.1021 / bi00605a017 . PMID 678513 .
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enlaces externos
- piruvato + deshidrogenasa + quinasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- EC 2.7.11.2