El interferón gamma ( IFNγ ) es una citoquina soluble dimerizada que es el único miembro de la clase de interferones tipo II . [1] La existencia de este interferón, que al principio de su historia se conocía como interferón inmune, fue descrita por EF Wheelock como un producto de leucocitos humanos estimulados con fitohemaglutinina , y por otros como un producto de linfocitos estimulados por antígenos . [2] También se demostró que se produce en linfocitos humanos. [3] o linfocitos peritoneales de ratón sensibilizados con tuberculina [4]desafiado con PPD ; Se demostró que los sobrenadantes resultantes inhiben el crecimiento del virus de la estomatitis vesicular . Esos informes también contenían la observación básica que subyace en el ensayo de liberación de interferón gamma, ahora ampliamente utilizado , que se utiliza para detectar la tuberculosis . En los seres humanos, la proteína IFNγ está codificada por el gen IFNG . [5] [6]
interferón gamma | |||||||
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Identificadores | |||||||
Alias | Interferon_gammaIPR002069interferon-gamma | ||||||
Identificaciones externas | GeneCards : [1] | ||||||
Ortólogos | |||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | n / A | n / A | |||||
Búsqueda en PubMed | n / A | n / A | |||||
Wikidata | |||||||
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Interferón gamma | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | IFN gamma | |||||||
Pfam | PF00714 | |||||||
Clan pfam | CL0053 | |||||||
InterPro | IPR002069 | |||||||
SCOP2 | 1rfb / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Actimmune |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a601152 |
Código ATC |
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Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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CHEMBL |
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Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 761 H 1206 N 214 O 225 S 6 |
Masa molar | 17 145 0,65 g · mol -1 |
(¿qué es esto?) (verificar) |
Función
El IFNγ, o interferón de tipo II, es una citocina que es fundamental para la inmunidad innata y adaptativa contra infecciones virales , algunas bacterianas y protozoarias . El IFNγ es un importante activador de macrófagos e inductor de la expresión de moléculas de clase II del complejo principal de histocompatibilidad . La expresión aberrante de IFNγ se asocia con una serie de enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes . La importancia del IFNγ en el sistema inmunológico se debe en parte a su capacidad para inhibir directamente la replicación viral y, lo que es más importante, a sus efectos inmunoestimuladores e inmunomoduladores . El IFNγ es producido predominantemente por las células asesinas naturales (NK) y las células asesinas naturales T (NKT) como parte de la respuesta inmune innata, y por las células T efectoras de linfocitos T citotóxicos CD4 Th1 y CD8 ( CTL ) una vez que se desarrolla la inmunidad específica del antígeno [7 ] [8] como parte de la respuesta inmune adaptativa. El IFNγ también es producido por células linfoides innatas (ILC) no citotóxicas , una familia de células inmunes descubiertas por primera vez a principios de la década de 2010. [9]
Estructura
El monómero de IFNγ consta de un núcleo de seis hélices α y una secuencia desplegada extendida en la región C-terminal. [10] [11] Esto se muestra en los modelos estructurales a continuación. Las hélices α en el núcleo de la estructura están numeradas del 1 al 6.
El dímero biológicamente activo se forma por entrelazado antiparalelo de los dos monómeros como se muestra a continuación. En el modelo de dibujos animados, un monómero se muestra en rojo y el otro en azul.
Enlace del receptor
Las respuestas celulares al IFNγ se activan a través de su interacción con un receptor heterodimérico que consiste en el receptor de interferón gamma 1 (IFNGR1) y el receptor de interferón gamma 2 (IFNGR2). La unión de IFNγ al receptor activa la vía JAK-STAT . El IFNγ también se une al heparán sulfato de glicosaminoglicano (HS) en la superficie celular. Sin embargo, a diferencia de muchas otras proteínas de unión a heparán sulfato, donde la unión promueve la actividad biológica , la unión de IFNγ a HS inhibe su actividad biológica. [12]
Los modelos estructurales que se muestran en las figuras 1-3 para IFNγ [11] están todos acortados en sus extremos C-terminales en 17 aminoácidos. El IFNγ de longitud completa tiene 143 aminoácidos de longitud, los modelos tienen 126 aminoácidos de longitud. La afinidad por el heparán sulfato reside únicamente en la secuencia delecionada de 17 aminoácidos. [13] Dentro de esta secuencia de 17 aminoácidos se encuentran dos grupos de aminoácidos básicos denominados D1 y D2, respectivamente. El sulfato de heprano interactúa con ambos grupos. [14] En ausencia de heparán sulfato, la presencia de la secuencia D1 aumenta la velocidad a la que se forman los complejos de receptor de IFNγ. [12] Las interacciones entre el grupo de aminoácidos D1 y el receptor pueden ser el primer paso en la formación del complejo. Al unirse a D1, HS puede competir con el receptor y evitar que se formen complejos de receptores activos.
El significado biológico de la interacción de los heparán sulfatos con IFNγ no está claro; sin embargo, la unión del grupo D1 a HS puede protegerlo de la escisión proteolítica . [14]
Actividad biológica
El IFNγ es secretado por células T auxiliares (específicamente, células T h 1), células T citotóxicas ( células T C ), macrófagos, células epiteliales de la mucosa y células NK . El IFNγ es el único interferón de tipo II y es serológicamente distinto de los interferones de tipo I; es lábil a los ácidos, mientras que las variantes de tipo I son estables a los ácidos.
El IFNγ tiene propiedades antivirales, inmunorreguladoras y antitumorales. [15] Altera la transcripción en hasta 30 genes produciendo una variedad de respuestas fisiológicas y celulares. Entre los efectos se encuentran:
- Promueve la actividad de las células NK {{cn | date = febrero 2021}
- Aumenta la presentación de antígenos y la actividad lisosómica de los macrófagos .
- Activa la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS)
- Induce la producción de IgG2a e IgG3 a partir de células B plasmáticas activadas
- Hace que las células normales aumenten la expresión de las moléculas del MHC de clase I y del MHC de clase II en las células presentadoras de antígenos, para ser específicas, mediante la inducción de genes de procesamiento de antígenos , incluidas las subunidades del inmunoproteasoma (MECL1, LMP2, LMP7), así como TAP y ERAAP además posiblemente de la regulación positiva directa de las cadenas pesadas del MHC y la propia microglobulina B2
- Promueve la adhesión y la unión necesarias para la migración de leucocitos.
- Induce la expresión de factores de defensa intrínsecos; por ejemplo, con respecto a los retrovirus , los genes relevantes incluyen TRIM5alpha , APOBEC y Tetherin , que representan directamente efectos antivirales.
- Prima los macrófagos alveolares contra las infecciones bacterianas secundarias. [16] [17]
El IFNγ es la citoquina primaria que define las células T h 1: las células T h 1 secretan IFNγ, que a su vez hace que más células CD4 + indiferenciadas (células Th0) se diferencien en células T h 1, [18] que representan un ciclo de retroalimentación positiva, mientras suprimiendo la diferenciación de las células T h 2. (Las citocinas definitorias equivalentes para otras células incluyen IL-4 para las células T h 2 e IL-17 para las células Th17 ).
Las células NK y las células T citotóxicas CD8 + también producen IFNγ. El IFNγ suprime la formación de osteoclastos al degradar rápidamente la proteína adaptadora de RANK TRAF6 en la vía de señalización RANK - RANKL , que de otro modo estimula la producción de NF-κB .
Actividad en la formación de granulomas
Un granuloma es la forma que tiene el cuerpo de lidiar con una sustancia que no puede eliminar ni esterilizar. Las causas infecciosas de granulomas (las infecciones suelen ser la causa más común de granulomas) incluyen tuberculosis , lepra , histoplasmosis , criptococosis , coccidioidomicosis , blastomicosis y toxoplasmosis. Ejemplos de enfermedades granulomatosas no infecciosas son sarcoidosis , enfermedad de Crohn , beriliosis , arteritis de células gigantes , granulomatosis con poliangeítis , granulomatosis eosinofílica con poliangeítis , nódulos reumatoides pulmonares y aspiración de alimentos y otras partículas al pulmón. La fisiopatología infecciosa de los granulomas se analiza principalmente aquí.
La asociación clave entre el IFNγ y los granulomas es que el IFNγ activa los macrófagos para que se vuelvan más poderosos para matar organismos intracelulares. La activación de los macrófagos por el IFNγ de las células auxiliares T h 1 en las infecciones por micobacterias permite que los macrófagos superen la inhibición de la maduración de los fagolisosomas causada por las micobacterias (para permanecer vivos dentro de los macrófagos). [ cita requerida ] Los primeros pasos en la formación de granulomas inducidos por IFNγ son la activación de las células auxiliares T h 1 por macrófagos que liberan IL-1 e IL-12 en presencia de patógenos intracelulares, y la presentación de antígenos de esos patógenos. A continuación, las células auxiliares T h 1 se agregan alrededor de los macrófagos y liberan IFNγ, que activa los macrófagos. La activación adicional de los macrófagos provoca un ciclo de muerte adicional de las bacterias intracelulares y la presentación adicional de antígenos a las células auxiliares T h 1 con una liberación adicional de IFNγ. Finalmente, los macrófagos rodean las células auxiliares T h 1 y se convierten en células parecidas a fibroblastos que protegen la infección.
Actividad durante el embarazo
Las células asesinas naturales uterinas ( NK ) secretan altos niveles de quimioatrayentes , como IFNγ en ratones. El IFNγ dilata y adelgaza las paredes de las arterias espirales maternas para mejorar el flujo sanguíneo al sitio de implantación. Esta remodelación ayuda al desarrollo de la placenta, ya que invade el útero en su búsqueda de nutrientes. Los ratones knockout para IFNγ no logran iniciar la modificación normal inducida por el embarazo de las arterias deciduales . Estos modelos muestran cantidades anormalmente bajas de células o necrosis de la decidua. [19]
Producción
El interferón gamma humano recombinante, como un producto biofarmacéutico caro, se ha expresado en diferentes sistemas de expresión que incluyen células procarióticas, protozoarias, fúngicas (levaduras), vegetales, de insectos y de mamíferos. El interferón gamma humano se expresa comúnmente en Escherichia coli , comercializada como ACTIMMUNE®, sin embargo, el producto resultante del sistema de expresión procariota no está glicosilado con una vida media corta en el torrente sanguíneo después de la inyección; el proceso de purificación del sistema de expresión bacteriana también es muy costoso. Otros sistemas de expresión como Pichia pastoris no mostraron resultados satisfactorios en términos de rendimiento. [20] [21]
Uso terapéutico
El interferón-γ 1b está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para tratar la enfermedad granulomatosa crónica [22] y la osteopetrosis . [23]
No fue aprobado para tratar la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). En 2002, el fabricante InterMune emitió un comunicado de prensa diciendo que los datos de la fase III demostraron un beneficio de supervivencia en la FPI y redujeron la mortalidad en un 70% en pacientes con enfermedad leve a moderada. El Departamento de Justicia de EE. UU. Acusó a la publicación de declaraciones falsas y engañosas. El director ejecutivo de InterMune, Scott Harkonen, fue acusado de manipular los datos del juicio, fue condenado en 2009 por fraude electrónico y fue condenado a multas y servicio comunitario. Harkonen apeló su condena ante la Corte de Apelaciones de los Estados Unidos para el Noveno Circuito y perdió. [24] A Harkonen se le concedió un indulto total el 20 de enero de 2021. [25]
Está en estudio en el Children's Hospital of Philadelphia para el tratamiento de la ataxia de Friedreich . [26]
Aunque no está oficialmente aprobado, también se ha demostrado que el interferón-γ es eficaz en el tratamiento de pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave . [27] [28] [29]
Uso potencial en inmunoterapia
El interferón gamma aún no está aprobado para el tratamiento de ninguna inmunoterapia contra el cáncer . Sin embargo, se observó una mejor supervivencia cuando se administró interferón gamma a pacientes con carcinoma de vejiga y cánceres de melanoma . El resultado más prometedor se logró en pacientes con carcinoma de ovario en estadio 2 y 3 . Por el contrario, se enfatizó: "El interferón-γ secretado por linfocitos positivos para CD8 regula al alza PD-L1 en las células de cáncer de ovario y promueve el crecimiento tumoral". [30] El estudio in vitro de IFN-gamma en células cancerosas es más extenso y los resultados indican una actividad antiproliferativa de IFN-gamma que conduce a la inhibición del crecimiento o muerte celular, generalmente inducida por apoptosis pero a veces por autofagia . [20] Además, se ha informado de que la glicosilación en mamíferos del interferón gamma humano recombinante , expresado en HEK293 , mejora su eficacia terapéutica en comparación con la forma no glicosilada que se expresa en E. coli . [31]
Interacciones
Se ha demostrado que el interferón-γ interactúa con el receptor 1 de interferón gamma . [32] [33]
Enfermedades
Se ha demostrado que el interferón-γ desempeña un papel fundamental en la respuesta inmunitaria contra algunos patógenos intracelulares, incluido el de la enfermedad de Chagas . [34] También se ha identificado que tiene un papel en la dermatitis seborreica. [35]
Regulación
Existe evidencia de que la expresión de interferón-gamma está regulada por un elemento pseudoanudado en su UTR 5 ' . [36] También hay evidencia de que el interferón-gamma está regulado directa o indirectamente por los microARN : miR-29. [37] Además, existe evidencia de que la expresión de interferón-gamma está regulada a través de GAPDH en las células T. Esta interacción tiene lugar en la 3'UTR, donde la unión de GAPDH evita la traducción de la secuencia de ARNm. [38]
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01579 (Interferón gamma) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .