El interferón alfa-1 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IFNA1 . [3] [4]
Leucocitos interferón se produce predominantemente por linfocitos B . El interferón inmune ( IFN-gamma ; MIM 147570) es producido por linfocitos T estimulados por mitógenos o antígenos . [Suministrado por OMIM] [4]
La familia de genes del interferón tipo I
Los interferones (IFN) son una familia de citocinas con potentes propiedades antivirales , antiproliferativas e inmunomoduladoras . [5] [6] Los IFN se descubrieron originalmente como moléculas que podían reducir la capacidad de un virus normal para infectar células , un proceso llamado "interferencia" viral. [7] [8] Los IFN se han clasificado en dos tipos principales de IFN, el tipo I y el tipo II , según sus interacciones con un receptor específico de la superficie celular . [6] [9] En los últimos años, una nueva clase de citocinas con actividades similares al IFN se ha descrito y designado como IFN de tipo III (IFN-λ1-3). [10] En los seres humanos, hay 13 genes de IFN-alfa diferentes, designados como IFN-α1, -α2, - α4, - α5, - α6, - α7, - α8, - α10, - α13, - α14, - α16 , - α17 y - α21, y uno de cada uno de los genes IFN beta (IFNB), IFN-Epsilon, IFN-Kappa e IFN-Omega. [11] La familia de genes de IFNA humana comparte 70-80% de homología de secuencia de aminoácidos y aproximadamente 35% de identidad con IFNB. [12] El alto grado de similitud de la secuencia de aminoácidos dentro de los genes IFNA sugiere un gen ancestro común . Parece probable que el grupo de genes IFNA se haya generado por conversión de genes o eventos recientes de duplicación. Hay 12 productos génicos IFNA humanos funcionales. Todas estas proteínas de IFN-α exhiben una alta homología en sus estructuras primaria, secundaria y terciaria. [9] IFNA e IFNB son producidos por una amplia gama de células como macrófagos , fibroblastos y células endoteliales , pero las células dendríticas plasmocitoides (pDC) se consideran las principales productoras de IFNA en respuesta a virus de ARN o ADN o virus inmunes que contienen ácidos nucleicos. complejos. [13]
Señalización IFN tipo I
Los IFN de tipo I se unen al receptor de interferón alfa (IFNAR), que consta de dos subunidades, IFNAR1 (subunidad α) e IFNAR2 (subunidad β). Dos tirosina quinasas citoplasmáticas proporcionan señalización aguas abajo después de que el IFN de tipo I se une al receptor de IFNAR, Janus quinasa 1 (JAK1) y tirosina quinasa 2 (TYK2). Los efectos biológicos de los IFN están mediados por la vía del transductor de señal / quinasa Janus y el activador de la transcripción (JAK / STAT). STAT1 y STAT2 son activados por estas tirosina quinasas, y STAT1 y STAT2 median los efectos antivirales e inflamatorios de IFN-α / IFN-β. [14] STAT1 y STAT2 forman un complejo con el factor regulador de IFN 9 (IRF) formando el complejo de factor de transcripción ISGF3, [15] que luego se transloca al núcleo y se une a los elementos de respuesta estimulados por IFN (ISRE) en los promotores de IFN -genes regulados (IRG). Además, la señalización canónica de IFN de tipo I puede activar homodímeros de STAT1 que se unen al factor activador de interferón gamma (GAF), que también se transloca al núcleo y activa la transcripción de genes estimulados por IFN. [dieciséis]
Inductores de IFN tipo I
La expresión inducida por virus de genes de IFNA / IFNB está controlada principalmente a nivel de transcripción de genes, por los factores reguladores de interferón (IRF) y los genes estimulados por IFN. [17] Los virus y los complejos inmunes (CI) que contienen ácidos nucleicos pueden acceder a los TLR intracelulares ( TLR3 , TLR7 / 8 y TLR9 ) después de unirse a los receptores Fc e inducir la producción de IFN-α mediante la activación de los IRF. [17] [18] La señalización a través de TLR se puede clasificar en dos vías: la vía MyD88 y la vía dependiente del viaje. Todos los TLR excepto TLR3 señalizan a través de la vía dependiente de MyD88. Solo TLR3 y TLR4 señalizan a través de la vía dependiente de TRIF. [18] La vía dependiente de MyD88 recluta varias moléculas efectoras como IRAK1 / 4 y el factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral ( TRAF6 ). [19] Estas moléculas están vinculadas al menos a tres vías principales aguas abajo: la vía NF-κB , la vía que involucra las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y las vías IRF, según el estímulo y los tipos de células que responden, la activación de estas vías resulta en la transcripción de varias citocinas, incluido IFN-α / β. [18] La señalización a través de sensores virales citosólicos también puede activar vías similares y dar como resultado la transcripción de IFN-α / β. [20]
Relevancia de la enfermedad
La evidencia emergente sugiere que la producción anormal de IFN contribuye a la disfunción inmunológica y media la inflamación tisular y el daño orgánico en una serie de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoide (AR), las miopatías inflamatorias idiopáticas (IIM), el síndrome de Sjogren (SS ) y esclerosis múltiple (EM). El aumento de la expresión génica inducida por IFN-α e IFN-α en suero se observa con frecuencia en pacientes con LES, y muchas de las manifestaciones clínicas de LES como fiebre, fatiga y leucopenia son similares a las observadas en pacientes que padecen influenza o como efecto secundario de Terapia con IFN, lo que sugiere que los IFN de tipo I son importantes en la patogénesis molecular del LES. [21] [22] [23] [24] Se ha observado un patrón hereditario de IFN tipo I circulante alto en familias con LES, lo que sugiere que el IFN alto es un factor de riesgo hereditario de LES. [25] Además, los pacientes con enfermedades no autoinmunes tratados con IFN-α pueden desarrollar un síndrome "similar al lupus", que incluye anticuerpos antinucleares (ANA) y ADN anti-bicatenario (ds-DNA) que generalmente se resuelve después de IFN-α interrupción de la terapia. [24] Como se señaló anteriormente, las IRF son proteínas que regulan la transcripción de IFN. Las variaciones genéticas en los genes de IRF se han asociado con el riesgo de desarrollar LES, y estas variaciones genéticas también se han relacionado con una mayor producción de IFN-α y con la formación de autoanticuerpos asociada a LES . [26] [27] Varias observaciones sugieren que el IFN tipo I está involucrado en la patogenia de las miopatías inflamatorias . Los pacientes con dermatomiositis y polimiositis tienen niveles séricos elevados de IFN que, en algunos estudios, se correlacionan con la actividad de la enfermedad o con autoanticuerpos específicos de miositis. [28] [29] [30] [31] Además, los estudios han sugerido un componente genético o hereditario del IFN de tipo I elevado observado en pacientes con miositis, similar al LES. [32] [33] La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno del sistema nervioso central caracterizado por inflamación, desmielinización y neurodegeneración con presunto origen autoinmune. Mientras que se cree que los IFN de tipo I inducen algunas afecciones autoinmunes como el LES, como se indicó anteriormente, la EM se trata de manera eficaz mediante la administración de IFN-β humano recombinante. Los pacientes con EM tienen niveles más bajos de interferón tipo I circulante en comparación con los pacientes con otras enfermedades autoinmunes. [34] [35] Sin embargo, varios pacientes con EM remitente-recidivante tienen una firma de IFN alta, así como más ataques clínicos y de resonancia magnética antes de la terapia y estos pacientes a menudo no responden a la terapia con IFN-β. [36] La neuromielitis óptica , otro trastorno autoinmunitario similar a la EM que no responde a la terapia con IFN, se relaciona con niveles más altos de IFN circulante inicial. [37]
Opciones terapéuticas actuales y futuras
Actualmente se están evaluando en ensayos clínicos varias estrategias de bloqueo de IFN . Por ejemplo, un ensayo clínico de fase I del anticuerpo monoclonal anti-IFN-α MEDI-545 en pacientes con LES sugirió una posible mejora de la actividad de la enfermedad en pacientes con LES. [38] En otro ensayo clínico de fase I se notificó una inhibición dependiente de la dosis de genes inducibles por IFN-α / β tanto en sangre periférica como en biopsias de piel en pacientes con LES tratados con terapia con anticuerpos monoclonales anti-IFN. [39] Además, algunos estudios sugieren que el IFN tipo I en circulación puede ser útil para predecir la respuesta a la inmunoterapia en la AR. [40] [41]
Notas
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