Receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1

Receptor asociado a la tirosina quinasa de la superficie celular, quiche media los efectos de Igf-1

IGF1R
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1IGR , 1JQH , 1K3A , 1M7N , 1P4O , 2OJ9 , 2ZM3 , 3D94 , 3F5P , 3I81 , 3LVP , 3LW0 , 3NW5 , 3NW6 , 3NW7 , 3O23 , 3QQU , 4D2R , 4XSS , 5HZN
Identificadores
Alias	IGF1R , CD221, IGFIR, IGFR, JTK13, receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1, factor de crecimiento similar a la insulina 1, IGF-1R
Identificaciones externas	OMIM : 147370 MGI : 96433 HomoloGene : 30997 GeneCards : IGF1R
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 15 (humano) [1] Banda 15q26.3 Comienzo 98,648,539 pb [1] Fin 98,964,530 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 7 (ratón) [2] Banda 7 C | 7 37,27 cm Comienzo 67 952 827 pb [2] Fin 68.233.668 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • Actividad de transferasa • Unión de nucleótidos • Actividad de proteína quinasa • Unión del factor de crecimiento similar a la insulina • Unión del receptor de insulina • Unión de la insulina • Actividad de la quinasa • Unión de la fosfatidilinositol 3-quinasa • Actividad del receptor activado por el factor de crecimiento similar a la insulina • GO: Unión de proteínas 0001948 • proteína de unión idénticos • actividad de la proteína tirosina quinasa receptor transmembrana • unión del sustrato del receptor de insulina • actividad proteína tirosina quinasa • unión a ATP • unión al factor de crecimiento similar a la insulina I • actividad del receptor activado por insulina Componente celular • componente integral de la membrana • membrana • orgánulo delimitado por la membrana intracelular • complejo receptor • membrana plasmática • componente integral de la membrana plasmática • complejo integrina alfav-beta3-IGF-1-IGF1R • complejo receptor de insulina • axón Proceso biológico • insulina receptor vía de señalización • similar a la insulina receptor de factor de crecimiento vía de señalización • fosforilación • transmembrana de proteína tirosina quinasa del receptor vía de señalización • regulación positiva de la migración celular • regulación negativa de proceso apoptótico • tetramerización proteína • regulación positiva de la replicación del ADN • la fosforilación de proteínas • regulación de la cascada de JNK • respuesta inmune • regulación positiva de la proliferación de la población celular • autofosforilación de peptidil-tirosina • autofosforilación de proteínas • señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa • señalización mediada por fosfatidilinositol • transducción de señales • regulación positiva de la señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa • homeostasis de glucosa • regulación positiva del desmontaje del complejo que contiene proteínas • regulación positiva de la cascada MAPK • desarrollo de la estructura anatómica • regulación positiva de la señalización de la proteína quinasa B • respuesta celular al estímulo de la glucosa • mantenimiento de la columna dendrítica • aclaramiento de beta amiloide • regulación positiva de la termogénesis inducida por el frío • respuesta celular a la beta amiloide Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	3480	16001
Ensembl	ENSG00000140443	ENSMUSG00000005533
UniProt	P08069	Q60751
RefSeq (ARNm)	NM_000875 NM_001291858 NM_152452	NM_010513
RefSeq (proteína)	NP_000866 NP_001278787	NP_034643
Ubicación (UCSC)	Crónicas 15: 98,65 - 98,96 Mb	Crónicas 7: 67,95 - 68,23 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El similar a la insulina factor de crecimiento 1 ( IGF-1 ) receptor es una proteína que se encuentra en la superficie de humanos células . Es un receptor transmembrana que es activado por una hormona llamada factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF-1 ) y por una hormona relacionada llamada IGF-2 . Pertenece a la gran clase de receptores de tirosina quinasa . Este receptor media los efectos de IGF-1, que es una hormona proteica polipeptídica similar en estructura molecular a la insulina. El IGF-1 juega un papel importante en el crecimiento y continúa teniendo efectos anabólicos en adultos, lo que significa que puede inducir hipertrofia del músculo esquelético.y otros tejidos diana. Los ratones que carecen del receptor de IGF-1 mueren tarde en el desarrollo y muestran una reducción drástica de la masa corporal. Esto atestigua el fuerte efecto promotor del crecimiento de este receptor.

Estructura

Diagrama esquemático de la estructura IGF-1R

Dos subunidades alfa y dos subunidades beta forman el receptor de IGF-1. Tanto las subunidades α como β se sintetizan a partir de un solo precursor de ARNm. A continuación, el precursor se glicosila, se escinde proteolíticamente y se reticula mediante enlaces de cisteína para formar una cadena αβ funcional transmembrana. ^[5] Las cadenas α están ubicadas extracelularmente, mientras que la subunidad β se extiende por la membrana y es responsable de la transducción de señales intracelulares tras la estimulación del ligando. El IGF-1R maduro tiene un peso molecular de aproximadamente 320 kDa. ^¿citación? El receptor es un miembro de una familia que consiste en el receptor de insulina y el IGF-2R (y sus respectivos ligandos IGF-1 e IGF-2), junto con varias proteínas de unión a IGF.

Tanto el IGF-1R como el receptor de insulina tienen un sitio de unión para el ATP , que se usa para proporcionar los fosfatos para la autofosforilación . Existe una homología del 60% entre IGF-1R y el receptor de insulina. Las estructuras de los complejos de autofosforilación de los residuos de tirosina 1165 y 1166 se han identificado dentro de los cristales del dominio quinasa de IGF1R. ^[6]

En respuesta a la unión del ligando, las cadenas α inducen la autofosforilación de tirosina de las cadenas β. Este evento desencadena una cascada de señalización intracelular que, aunque es específica del tipo celular, a menudo promueve la supervivencia y la proliferación celular. ^{[7] [8]}

Miembros de la familia

Los receptores de tirosina quinasa, incluido el receptor de IGF-1, median su actividad provocando la adición de grupos fosfato a tirosinas particulares en ciertas proteínas dentro de una célula. Esta adición de fosfato induce lo que se llama cascadas de "señalización celular", y el resultado habitual de la activación del receptor de IGF-1 es la supervivencia y proliferación en células competentes en mitosis y el crecimiento (hipertrofia) en tejidos como el músculo esquelético y el músculo cardíaco. .

Durante el desarrollo embrionario, la vía IGF-1R está involucrada con los brotes de las extremidades en desarrollo.

La vía de señalización de IGFR es de importancia crítica durante el desarrollo normal del tejido de la glándula mamaria durante el embarazo y la lactancia . Durante el embarazo, hay una intensa proliferación de células epiteliales que forman el conducto y el tejido de la glándula. Después del destete, las células sufren apoptosis y se destruye todo el tejido. Varios factores de crecimiento y hormonas están involucrados en este proceso general, y se cree que el IGF-1R tiene funciones en la diferenciación de las células y una función clave en la inhibición de la apoptosis hasta que se completa el destete.

Función

Señalización de insulina

IGF-1 se une a al menos dos receptores de la superficie celular: el receptor de IGF1 (IGFR) y el receptor de insulina . El receptor de IGF-1 parece ser el receptor "fisiológico": se une al IGF-1 con una afinidad significativamente mayor que la que se une a la insulina. ^[9]Al igual que el receptor de insulina, el receptor de IGF-1 es un receptor de tirosina quinasa, lo que significa que envía señales al provocar la adición de una molécula de fosfato en tirosinas particulares. IGF-1 activa el receptor de insulina a aproximadamente 0,1 veces la potencia de la insulina. Parte de esta señalización puede ser a través de heterodímeros del receptor de insulina / IGF1R (el motivo de la confusión es que los estudios de unión muestran que IGF1 se une al receptor de insulina 100 veces menos que la insulina, pero eso no se correlaciona con la potencia real de IGF1 in vivo al inducir la fosforilación del receptor de insulina e hipoglucemia).

Envejecimiento

Los estudios en ratones hembra han demostrado que tanto el núcleo supraóptico (SON) como el núcleo paraventricular (PVN) pierden aproximadamente un tercio de las células inmunorreactivas de IGF-1R con el envejecimiento normal. Además, los ratones viejos con restricción calórica (CR) perdieron un mayor número de células no inmunorreactivas IGF-1R mientras mantenían recuentos similares de células inmunorreactivas IGF-1R en comparación con los ratones Al viejo. En consecuencia, los ratones CR viejos muestran un porcentaje más alto de células inmunorreactivas IGF-1R, lo que refleja una mayor sensibilidad hipotalámica al IGF-1 en comparación con los ratones que envejecen normalmente. ^{[10] [11]}

Craneosinostosis

Las mutaciones en IGF1R se han asociado con craneosinostosis . ^[12]

Tamaño corporal

Se ha demostrado que IGF-1R tiene un efecto significativo sobre el tamaño corporal en razas de perros pequeños. ^[13] Un "SNP no sinónimo en chr3: 44,706,389 que cambia una arginina altamente conservada en el aminoácido 204 a histidina" se asocia con un tamaño corporal particularmente pequeño. "Se predice que esta mutación evitará la formación de varios enlaces de hidrógeno dentro del dominio rico en cisteína de la subunidad extracelular de unión al ligando del receptor. Nueve de las 13 razas de perros diminutas portan la mutación y muchos perros son homocigotos para ella". Se demostró que los individuos más pequeños dentro de varias razas pequeñas y medianas también portaban esta mutación.

Los ratones que llevan solo una copia funcional de IGF-1R son normales, pero presentan una disminución de ~ 15% en la masa corporal. También se ha demostrado que el IGF-1R regula el tamaño corporal de los perros. Una versión mutada de este gen se encuentra en varias razas de perros pequeños. ^[13]

Inactivación / deleción de genes

La deleción del gen del receptor de IGF-1 en ratones resulta en letalidad durante el desarrollo embrionario temprano , y por esta razón, la insensibilidad al IGF-1, a diferencia del caso de la insensibilidad a la hormona del crecimiento (GH) ( síndrome de Laron ), no se observa en la población humana. . ^[14]

Significación clínica

Cáncer

El IGF-1R está implicado en varios cánceres, ^{[15] [16]} incluidos los cánceres de mama, próstata y pulmón. En algunos casos, sus propiedades antiapoptóticas permiten que las células cancerosas resistan las propiedades citotóxicas de los fármacos quimioterapéuticos o la radioterapia. En el cáncer de mama, donde se utilizan inhibidores de EGFR como erlotinib para inhibir la vía de señalización de EGFR, IGF-1R confiere resistencia al formar la mitad de un heterodímero (ver la descripción de la transducción de señal de EGFR en erlotinibpágina), lo que permite reanudar la señalización de EGFR en presencia de un inhibidor adecuado. Este proceso se conoce como diafonía entre EGFR e IGF-1R. Además, está implicado en el cáncer de mama al aumentar el potencial metastásico del tumor original al conferir la capacidad de promover la vascularización.

Los niveles aumentados de IGF-IR se expresan en la mayoría de los tumores de pacientes con cáncer de próstata primario y metastásico. ^{[17] La} evidencia sugiere que la señalización de IGF-IR es necesaria para la supervivencia y el crecimiento cuando las células del cáncer de próstata progresan hacia la independencia de los andrógenos. ^[18] Además, cuando las células de cáncer de próstata inmortalizadas que imitan una enfermedad avanzada se tratan con el ligando de IGF-1R, IGF-1, las células se vuelven más móviles. ^[19] Los miembros de la familia de receptores de IGF y sus ligandos también parecen estar involucrados en la carcinogénesis de los tumores mamarios de los perros. ^{[20] [21] El} IGF1R se amplifica en varios tipos de cáncer según el análisis de los datos de TCGA, y la amplificación genética podría ser un mecanismo para la sobreexpresión de IGF1R en el cáncer.^[22]

Inhibidores

Debido a la similitud de las estructuras de IGF-1R y el receptor de insulina (IR), especialmente en las regiones del sitio de unión de ATP y las regiones de tirosina quinasa, es difícil sintetizar inhibidores selectivos de IGF-1R. Destacan en la investigación actual tres clases principales de inhibidores:

1. Tirfostinas tales como AG538 ^[23] y AG1024. Estos se encuentran en las primeras pruebas preclínicas. No se cree que sean competitivos con el ATP, aunque lo son cuando se utilizan en EGFR como se describe en los estudios QSAR. Estos muestran cierta selectividad hacia IGF-1R sobre IR.
2. Derivados de pirrolo (2,3-d) -pirimidina como NVP-AEW541, inventado por Novartis, que muestran una selectividad mucho mayor (100 veces) hacia IGF-1R sobre IR. ^[24]
3. Los anticuerpos monoclonales son probablemente los compuestos terapéuticos más específicos y prometedores. Los que se encuentran actualmente en ensayos incluyen figitumumab .

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 interactúa con:

• ARHGEF12 , ^[25]
• C-src tirosina quinasa , ^[26]
• Gen Cbl , ^[27]
• EHD1 , ^[28]
• GRB10 , ^{[29] [30] [31] [32]}
• IRS1 , ^{[30] [33] [34]}
• Mdm2 , ^[27]
• NEDD4 , ^{[27] [29]}
• PIK3R3 , ^[35]
• PTPN11 , ^{[33] [36]}
• Activador 1 de la proteína RAS p21 , ^[36]
• SHC1 ^{[30] [34] [37]}
• SOCS2 , ^[38]
• SOCS3 , ^[39] y
• YWHAE . ^[40]

Regulación

Existe evidencia que sugiere que IGF1R está regulado negativamente por el microARN miR-7 . ^[41]

Ver también

• Eje hipotalámico-hipofisario-somático
• Receptor de insulina
• Linsitinib , un inhibidor de IGF-1R en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000140443 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000005533 - Ensembl , mayo de 2017
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Otras lecturas

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enlaces externos

• Receptor IGF-1 + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P08069 (receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1) en el PDBe-KB .

• Portal de biología